周 游 王 均 陆 声
成都军区昆明总医院附属骨科医院，云南昆明 650032
[摘要] 腰椎间盘突出症(Lumbar disc herniation，LDH)是骨科及疼痛科的常见、多发病。该文主要从机械压迫、炎症化学性刺激、自身免疫反应、血运障碍、情感障碍等方面阐述了腰椎间盘突出症引起患者疼痛的原因机制。帮助医师进一步了解患者疼痛原因，可以针对性选择最佳治疗靶点和治疗方法，从而提高临床治疗效果。
教育期刊网 http://www.jyqkw.com
关键词 腰椎间盘突出；疼痛；炎症反应
[中图分类号] R681.53 [文献标识码] A [文章编号] 1674-074２（２０１4）11（b）－０196-03
腰椎间盘突出症(Lumbar disc herniation，LDH)是骨科及疼痛科的常见、多发病，也是腰腿痛最常见原因。该病以青壮年多见,男性较女性多发，长期重体力劳动、坐位及站立工作者发病率更高[1]。除了腰疼和（或）放射性腿痛外还包括腿麻无力、腰部僵硬及活动受限，严重者引起马尾神经受压出现大小便失禁。长期慢性疼痛严重影响患者的身心健康，亦为患者带来不同程度的经济、心理负担。疼痛是LDH患者最主要临床表现也是患者就医的最主要原因，由于部分医师对该病疼痛机制缺乏了解，治疗方法选择失误，导致患者疼痛经久不能缓解，或频繁复发。该文通过综述LDH引起疼痛的机制，帮助医师进一步了解患者疼痛原因，可以通过选择最佳治疗靶点和治疗方法，从而提高临床治疗效果。
1 疼痛
世界卫生组织(WHO)和国际疼痛研究协会(IASP)给疼痛的定义是：疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验。按疼痛持续时间长短，目前认为3个月以内为急性疼痛，而持续超过3个月疼痛为慢性疼痛。LDH患者绝大多数属于慢性疼痛，患者就医时多已经疼痛数月、数年甚至数十年。
2 LDH的疼痛机制
对于LDH的疼痛机制与大多数慢性疼痛相似，但也有其特殊性。目前认为主要机制包括: 机械压迫、炎症化学性刺激、自身免疫反应、血运障碍、情感障碍等。
2.1 机械性压迫
腰椎间盘突出以L4 5和L5S1平面椎间盘突出发病率最高，与其解剖位于腰骶交界处活动度大、承受压力较大有关。L5和S1神经根自硬膜囊发出后，于椎管中行走跨过相应椎间盘，当椎间盘病变突出时挤压相应神经根即引起压迫症状。L3和L4神经根都从相应椎体的上1/3或中1/3水平出硬膜囊，不与同序的椎间盘在椎管中相接触，这也是临床上发现单纯L3和L4椎间盘突出症发病率较少的原因之一。
神经根没有像周围神经一样的保护鞘，故对压迫较为敏感。20世纪30年代已经发现坐骨神经痛和腰椎间盘突出相关，考虑疼痛由神经根受压引起，从那时起，通过手术切除突出的腰椎间盘，来治疗腰椎间盘源性的腰腿痛。但是近年来临床研究发现神经根受压与临床疼痛症状并不完全相符。侯树勋等[2]对300例患者进行术中观察，记录髓核突出的类型及其与神经根的关系,并与术前患者的症状、体征作对照研究后发现LDH患者的神经根受压程度与病人的临床症状和疼痛程度并不直接相关，并认为椎管内组织的炎症反应是造成严重腰腿痛的重要因素。Kobayashi S等[3]对狗进行了神经根压迫模型的研究证实，压迫24 h后经免疫组化等方法观察到受压神经远端P物质和生长抑素聚集，背根神经节内细胞数量减少，压迫一周后更为明显，说明机械压迫后通过破坏神经的正常代谢，导致神经功能损害进而导致疼痛的产生。
2.2 炎症刺激
临床上很容易发现，LDH患者出现急性疼痛时，服用非甾体抗炎药或激素类等抑制炎症反应的药物后，疼痛均有不同程度的缓解，提示LDH患者疼痛与炎症反应有关。术中亦可发现部分患者神经根与周围组织黏连严重，神经根有充血、水肿等炎性改变，均提示疼痛与炎症反应有关。
2.2.1 环氧化酶 在炎症反应中环氧化酶尤其是环氧化酶-2（COX-2）是局部炎症反应的标志性介质, 它通过上调前列腺素E2（PGE2）的表达在人体内多种炎症相关性疾病的发病机制中起关键作用[4]。PGE2的产生主要由细胞膜磷脂酸经磷脂酶A2（PLA2）的作用降解为花生四烯酸（AA），AA经环氧酶（主要是COX-1和COX-2）的作用转化为前列腺素类物质，经过不同酶作用下转化为PGE2等产物。环氧化酶是AA转化为PGE2的关键限速酶。俞海明等[5]对58例LDH患者进行手术，并取出62个突出椎间盘标本，进行免疫组化研究，发现LDH患者突出的椎间盘组织中存在COX-2的表达, 而对照组中无COX-2表达，并经统计后发现COX-2表达的平均光密度值随着椎间盘退变突出病理程度的加重而增加, 游离型表达量最高。目前临床上应用解热镇痛药物治疗LDH患者疼痛的机理均为抑制环氧化酶的活性，阻止或减少前列腺素类物质的产生，尤其是减少PGE2的生成，从而发挥镇痛的作用。
2.2.2 TNF-α和IL-1 肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素1（IL-1）在椎间盘组织的免疫组化学研究呈阳性表达，而在正常组织中为阴性表达。说明TNF-α和IL-1在椎间盘突出症者的病变及疼痛中起重要作用。韩建军等[6]对LDH患者手术切除的椎间盘组织进行石蜡切片、免疫染色发现TNF-α表达阳性,对椎间盘无病变者采用相同方法检测TNF-α表达阴性，而且发现病变越重，TNF-α水平越高。Phillis等[7]对IL-1受体拮抗剂有缺陷的小鼠进行研究发现，小鼠表现出人类椎间盘蜕变的典型特征。赵太茂等[8]通过外源性TNF-α、IL-1β作用于体外孵育的突出腰椎间盘组织，发现组织释放PGE2增多。Shamji MF等[9]发现TNF-α能够刺激移植的背根神经节（DRG）, 导致神经毒性代谢产物的释放和炎症介质的表达。利用TNF-α受体拮抗剂作用于大鼠椎间盘突出模型，发现神经毒性代谢产物的释放和炎症介质的表达明显减少[10]，提示可以应用TNF-α受体拮抗剂对LDH患者的疼痛进行治疗。
2.2.3 磷脂酶A2 磷脂酶A2（PLA2）调控着机体多种生理、病理过程，也是细胞膜磷脂酸降解为花生四烯酸（AA），进而经环氧酶的作用转化为前列腺素，这一过程的限速酶，甚至有研究发现PLA2也是一种直接致痛物质。吕乔等[11]用微量酸滴定法测定LDH患者椎间盘、黄韧带和硬膜外脂肪组织，发现PLA2高表达且活性增高。提示LDH患者疼痛病理生理机制与PLA2有关。目前已经有很多天然或人工合成的PLA2抑制剂应用于临床各个科室[12]，其抑制炎症反应的作用肯定，但是应用PLA2抑制剂来治疗LDH疼痛的临床经验较少见报道。
2.2.4 5-羟色胺 5-羟色胺(5-HT)是一种重要的化学刺激因素, 在中枢神经系统和外周神经系统具有抑制、调节疼痛的作用,其作用于受体后，使神经纤维去极化，从而传递伤害感[13]。Hashizume, H.等[14]研究证实5-HT受体拮抗剂能够减轻椎间盘源性的疼痛。
另外核转录因子B和P38丝裂原活化蛋白激酶在LDH患者的疼痛机制中的相关研究也逐渐增多。
2.3 血运障碍
当神经根受压时，同时伴有动脉供血的减少和静脉淤血的发生，缺血、缺氧进一步加重炎症反应加速神经根的损害及病变。部分患者出现行走后放射痛加重，可能与神经缺血、缺氧有关，当平卧休息后，血流障碍缓解，随之疼痛减轻。Kobayashi S等[3]研究发现静脉充血和淤血在诱发神经根和诱导神经源性间歇性跛行中一个至关重要的因素。
2．4 免疫反应
LDH的免疫假说在20世纪70年代提出,其学说以髓核组织为人体最大的无血供组织为基础，正常情况下其与机体隔离，当出现纤维环破裂，这种隔绝作用消失，机体认为髓核为“非己”，而产生免疫反应。王葵光等[15]对LDH患者自身免疫状态进行了研究，证实了椎间盘组织具有免疫原性，并用椎间盘组织提取物（Ⅰ型、Ⅱ型胶原、糖蛋和软骨基质）刺激LDH患者的淋巴细胞, 结果各组均出现高转化率, 提示上述椎间盘组织提取物均具有自身免疫原性。刘志伟等[16]应用免疫酶化染色的方法对31例LDH患者的突出髓核中抗原抗体复合物进行检测，与20例正常椎间盘作对照,发现抗原抗体复合物存在于病变突出髓核组织 ,而正常椎间盘组织中却不含此免疫复合物,并且阳性表达程度与髓核破裂并暴露于机体免疫系统的程度相关 ,提示患者临床疼痛程度与自身免疫反应的程度相关。赵伟等[17]实验也发现突出腰椎间盘组织中存在着免疫复合物的表达 ,免疫复合物的表达可能是下腰痛及坐骨神经痛的重要病理基础之一。
2．5 情感障碍
临床工作中很容易就发现慢性疼痛患者都或多或少的伴有情感障碍，其中焦虑和抑郁症状最为明显。这一结果已被大量流行病学调查研究证实。张文祥等[18]研究发现慢性疼痛患者有较高的情感异常，伴抑郁、焦虑症状的患者比率较高，疼痛治疗后，伴疼痛的缓解情感异常症状较治疗前缓解。研究发现疼痛是诱发个体情感障碍尤其是焦虑和抑郁的原因[19-20]。吴庆连等对慢性腰腿痛患者进行心理评估，其焦虑情绪的发生率为35.8%，抑郁情绪发生率为39.17%[21]，结果与其他慢性疼痛研究结果相符。另外Arola 等[22]的纵向研究发现有抑郁症状者3年后疼痛的发生率比非抑郁者高；有疼痛症状者3年后抑郁的发生率比非疼痛者高。在焦虑与疼痛关系的研究中，Vassend等[23]发现疼痛患者可以引起焦虑情绪的产生，同时焦虑情绪可以导致患者疼痛敏感性增加。慢性疼痛与情感障碍可以相互作用，互相促进，引起恶性循环。
LDH疼痛机制复杂,每个因素其实并不是孤立的，而是相互促进、相互影响。作者认为神经机械压迫在LDH患者疼痛中发挥始动作用，激活炎症化学性刺激机制并且相互促进。自身免疫反应机制与腰腿痛发生关系密切, 也是LDH疼痛发生的重要机制之一。目前对于LDH的患者其治疗分非手术治疗和手术治疗。目的均是消除炎症反应，解除神经根的压迫。另外对于慢性疼痛患者来说精神症状也是不容忽视的，所以针对伴有精神症状的患者，可以予以适量的抗抑郁及镇静药物，或者予以合理的心理治疗。随着对LDH致痛机制研究的深入，临床医师进一步了解患者疼痛机制，针对性选择最佳治疗靶点和治疗方法，将更有效提高临床治疗效果。
教育期刊网 http://www.jyqkw.com
参考文献
[1] 王国基,王国军,彭健民，等.腰椎间盘突出症致病因素的流行病学研究[J].现代预防医学，2009(13):2401-2403.
[2] 侯树勋,吴闻文,刘汝落，等.髓核突出类型与腰腿痛严重程度的关系(附300例分析)[J].解放军医学杂志，1993(5):349-351.
[3] Kobayashi S, Takeno K, Miyazaki T, et al. Effects of arterial ischemia and venous congestion on the lumbar nerve root in dogs[J].J Orthop Res，2008，26(11):1533-1540.
[4] Miyamoto H, Saura R, Doita M, et al. The role of cyclooxygenase-2 in lumbar disc herniation[J].Spine, 2002,27(22):2477-2483.
[5] 俞海明,李毅中,林金矿，等.环氧化酶2与血管内皮生长因子在突出腰椎间盘中的表达及意义[J].中国脊柱脊髓杂志，2007(10):777-780，803-804.
[6] 韩建军,李菊梅,丁文元，等.腰椎间盘突出程度与间盘组织肿瘤坏死因子α水平的关系[J].中国组织工程研究与临床康复，2008(33):6462-6465.
[7] Phillips KL, Jordan-Mahy N, Nicklin MJ, et al. Interleukin-1 receptor antagonist deficient mice provide insights into pathogenesis of human intervertebral disc degeneration[J].Ann Rheum Dis，2013.
[8] 赵太茂,刘淼, 赵文，等.TNF-α、IL-1β在腰椎间盘突出症中致痛作用的研究[J].颈腰痛杂志，2010(3):174-176.
[9] Sinclair SM, Shamji MF, Chen J, et al.Attenuation of inflammatory events in human intervertebral disc cells with a tumor necrosis factor antagonist[J].Spine (Phila Pa 1976)，2011，36(15):1190-1196.
[10] Shamji MF, Jing L, Chen J, et al. Treatment of neuroinflammation by soluble tumor necrosis factor receptor Type II fused to a thermally responsive carrier[J].J Neurosurg Spine，2008，9(2):221-228.
[11] 吕乔, 刘卫华, 阮安培.腰椎间盘突出症疼痛原因探讨[J].中国中医药现代远程教育，2009(6):134-135.
[12] 周长虹,梁宁生.磷脂酶A_2抑制剂与相关疾病的研究进展[J].中国药房，2009(5):378-380.
[13] 车邦民,何绍明.超前镇痛的近况[J].临床军医杂志，2011(4):804-806.
[14] Hashizume H, Kawakami M, Yoshida M, et al. Sarpogrelate hydrochloride, a 5-HT2A receptor antagonist, attenuates neurogenic pain induced by nucleus pulposus in rats[J].Spine (Phila Pa 1976)，2007，32(3):315-320.
[15] 王葵光，胡有谷.腰椎间盘突出症的自身免疫状态[J].中华骨科杂志， 1994(5):258-267.
[16] 刘志伟,洪天禄,孙有声.腰椎间盘突出症突出髓核中抗原抗体复合物测定的临床意义[J].实用骨科杂志，2002(5):351-356.
[17] 赵伟,李青,庄景义，等.腰椎间盘突出组织中免疫复合物的表达与腰腿痛的关系[J].贵阳医学院学报，2004(4):325-327，330.
[18] 张文祥,倪家骧.慢性疼痛患者发生抑郁和焦虑症状的研究[J].中国全科医学，2009(9):775-777.
[19] Possley D, Budiman-Mak E, O´Connell S, et al. Relationship between depression and functional measures in overweight and obese persons with osteoarthritis of the knee[J].J Rehabil Res Dev，2009，46(9):1091-1098.
[20] Oei TP, Boschen MJ. Clinical effectiveness of a cognitive behavioral group treatment program for anxiety disorders: a benchmarking study[J].J Anxiety Disord，2009，23(7):950-957.
[21] 吴庆连. 慢性腰腿痛患者心理评估及综合心理干预[J].中国误诊学杂志，2008(17):4072-4073.
[22] Arola HM, Nicholls E, Mallen C, et al. Self-reported pain interference and symptoms of anxiety and depression in community-dwelling older adults: can a temporal relationship be determined[J].Eur J Pain，2010，14(9):966-971.
[23] Vassend O, Roysamb E, Nielsen CS. Dental anxiety in relation to neuroticism and pain sensitivity. A twin study[J].J Anxiety Disord，2011，25(2):302-308.
(收稿日期：2014-08-16)
论文中医学名词术语的使用
1.冠以外国人名的体征、病名、试验、综合征、方法、手术等，人名可以译成汉语，但人名后不加“氏”字；也可以用外文，但人名后不加“′s”。例如：Babinski征，可以写成巴宾斯基征，不写成Babinski′s征，也不写成巴宾斯基氏征。若为单字名则仍保留“氏”字。例如：福氏杆菌。
2.名词术语一般应用全称，若全称较长且反复使用，可以使用缩略语或简称，但在摘要和正文中第一次出现时，均应分别注明全称和简称。例如：流行性脑脊髓膜炎（流脑），阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstmctive sleep apnea syndrome，OSAS）。西文缩略语不宜拆开转行。不要使用临床口头简称（例如将“人工流产”简称“人流”）。凡已被公知公认的缩略语可以不加注释直接使用。例如：DNA、RNA、HBsAg、HBsAb、PCR、CT、DIC等。