摘 要：活性药物成分多以固体制剂的形式用药，为改善药物的溶解度、稳定性及生物利用度等性质，研究与表征药物晶型很有必要。近年来，固态核磁共振技术在晶型药物研究领域的应用越来越深入，其技术的优势越来越明显。该文系统概述了固态核磁共振技术的分类、信息参数及常用的核磁探针等基本理论，并综述了其在药物晶型、共晶及无定型领域的研究进展，为其在晶型药物研究领域中的应用提供参考。
关键词:固态核磁共振技术;多晶型;共晶;无定型; .
Application of Solid-state Nuclear Magnetic Resonance Technology in the Research of
Crystalline Drugs
CHEN Ting LI Qi LIU Qiwen
YANG Shiying ZHANG Li LYU Yang
Beiing Key Laboratory of Polymorphs Drugs Research,Institute of Materia Medical,Chinese
Academy of Medical sciences, Peking Union Medical College
Abstract：
Many active pharmaceutical ingredients are used in the form of solid preparations.In order to improve the solubility, stability, and bioavailability of the drug, it is necessary to study and characterize the polymorph, cocrystal, and amorphous form of the drug.The application of solid-state nuclear magnetic resonance technology in the field of drug analysis has become more and more in-depth, and its qualitative and quantitative advantages in the fields of drug polymorphs and cocrystals are becoming more and more prominent.In this paper, we summarized the development of solid-state nuclear magnetic technology, including the classification of nuclear magnetic technology, the information parameters, and the commonly used nuclear magnetic probes.The applications of this technology in the fields of drug polymorphism, eutectic and amorphous are reviewed.These research progresses can provide reference for applications in the fields of crystalline drugs.
Keyword：
Solid-state nuclear magnetic resonance technology; Polymorphism; Cocrystal; Amorphous;
根据药物内在结构，固态药物可分为晶态物质和非晶态物质，具体可以包括多晶型、共晶、盐、溶剂合物、水合物及无定型等多种存在形式。药物分子在固态下不同排列形式通常会引起溶解度、稳定性、生物利用度和吸湿性等的巨大变化[1]。药物存在2种或2种以上的不同晶型物质状态，被称为存在多晶型现象。多晶型现象不仅影响药物的理化性质，对其药理活性等也会产生很大影响，同种药物的不同晶型在临床治疗效果上可能有很大差异[2]。药物共晶是调节活性药物成分(active pharmaceutical ingredient, API)性质的有效方法，通过选择合适的共晶形成物(cocrystal former, CCF),发生特定的非共价相互作用，从而改变API的溶解性、稳定性、渗透性、生物利用度等重要性质[3]。无定型状态是一种特殊的物质晶型状态，无定型状态药物的各种理化性质及临床药效特征常有别于一般的晶型药物。其分子处于热力学不稳定状态，具有更高的自由能，能在一定程度上改善API的溶解速度与程度[4]。
20世纪70年代以来，固态核磁共振(solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy, SS-NMR)技术在药物分析领域发挥着越来越重要的作用[5]。SS-NMR能够提供原子水平的结构信息，且通常以化学位移的形式反映原子核的局部电子环境和核间距情况[6]。SS-NMR对分子内晶体堆积效应及弱分子内非共价键非常敏感，在识别化合物及确定分子结构和获得动力学参数方面具有重要意义[7]。笔者概述SS-NMR的技术进展及在晶型药物研究中的应用，为使用该技术方法更充分更全面地研究晶型药物提供参考。
1 SS-NMR进展
1.1 SS-NMR法概况
SS-NMR可以提供固态药物的很多信息，如短程无序的状态、氢键性质、盐或共晶特征、水或溶剂分子的存在、晶胞中独立分子的数量(Z′)和晶体不对称单元中分子的数量(Z0)等[8]。SS-NMR中常见的核磁共振相互作用包括：①磁屏蔽效应，这导致了化学位移张量。化学位移提供了许多固态结构和晶体堆积相互作用的信息，化学位移分配是从核磁共振谱中提取结构和动力学信息的先决条件[9];②偶极耦合(直接耦合),偶极耦合来源于相邻核自旋间产生的磁场的相互作用，通过测量一对原子核之间的偶极耦合通常能够获得原子间距离等信息[10];③J耦合(间接耦合),与偶极耦合相反，J耦合相互作用是由电子介导的，可通过计算电子结构获得J耦合相关信息[11];④核电四极耦合，四极相互作用会使图谱线条变宽，对其进行分析可以获取原子核局部环境的信息[12]。利用SS-NMR分析药物的主要参数有化学位移，偶极相互作用，化学位移各向异性，弛豫时间(T1)和同位素效应等[8]。合理运用这些参数对获取药物结构内部信息具有巨大帮助。
1.2 SS-NMR常用技术
近年来，SS-NMR的分辨率和灵敏度得到了很大的提高，增强了表征固体药物的能力[13]。相关技术的进步极大地提高了获取高分辨率光谱的能力，从而能够获取原子核局部电子环境和核间距的丰富信息。
60 kHz或更高转速下的超快魔角旋转技术(ultrafast magic angle spinning technology, UF-MAS)极大提高了SS-NMR的分辨率和灵敏度，如图1所示[14],目前，转速超过100 kHz的魔角旋转探头已经成功运用[15]。MAS是指将样品绕着相对于外部磁场B0倾斜54.736°的轴进行物理旋转，利用此方法可以达到消除各向异性、偶极耦合和J耦合的效果[11]。1H-14N 相位调制旋转回波饱和脉冲双共振序列(phase-modulated rotational-echo saturation-pulse double-resonance sequence, PM-RESPDOR)作为一个新的序列，可在非常高的转速下通过1H MAS检测来确定1H-14N的距离[16]。在高速魔角旋转条件下，对1H化学位移的高灵敏度可用来区分多晶型物，DAMRON等[17]通过SS-NMR区分了无法利用振动光谱法明确区分的对乙酰氨基酚多晶型物。
交叉极化(cross polarization, CP)在固态核磁领域也是最常用的方法之一，其特殊激发途径不仅可以提供更高的信号强度(低天然丰度的原子核),并且也提高了采集效率[11]。一维(1D)的CP实验是常用的质谱核磁共振技术，可提供了关于分子结构、动力学和药物相互作用的丰富信息[13]。CP与MAS相结合的方法已成为提高SS-NMR检测灵敏度的重要手段[18]。伴随技术的发展，多维、多核SS-NMR实验逐渐克服了需要大量样品的缺点。一维13C CP/MAS和二维1H-13C 异核相关性实验，不仅显著提高了信噪比，并且证明了利用少量样品(约2.0 mg)进行高分辨率13C MAS实验的可能性[19]。
动态核极化(dynamic nuclear polarization, DNP)是一种电子-核的双共振极化技术，用微波激发自由电子跃迁，使相关核的自旋能级分布发生极化来增强灵敏度[20]。近年来由于高场DNP技术的发展，NMR的检测灵敏度提高了量级2～3个[21]。DNP的高灵敏度有助于快速获取13C和15N固态核磁共振谱，实现2D 1H-13C、1H -15N固态核磁共振实验，在多晶型鉴别、核磁共振晶体学结构测定以及探测各种有机材料中的氢键方面发挥着重要作用[22]。
1.3 常用的固体核磁共振探针
药物中包含的核磁共振敏感核不仅有最常见的1H和13C,还有19F、14N、15N、15O、23Na和31P等[23](表1[9,21])。自旋量子数I=1/2的原子核(1H、13C、15N等),可以通过化学屏蔽效应(即周围电子对局部磁场的改变)和核间耦合来获得信息[11]。因此，通过分析原子分辨率可以获得关于原子之间连接方式以及单个原子周围化学环境的重要信息[24]。
针对某一特定原子核的测定，可以确定正在研究的元素；在多核测量的情况下还能获取更多的结构信息。13C NMR是平均各向异性相互作用的有效手段，可以用来探测氢键的破坏和形成[25]。针对13C NMR开发的滤波器-选择性信号激发方法，可从药物中有目的地获得13C信号。另外13C NMR在固态药物定量分析方面的应用也极为成熟[26]。
除药物研究中广泛使用的13C自旋核，1H也是区分结晶形式的常用核。1H自旋核位于分子表面，质子共振对晶体堆积非常敏感，所以可获得比13C NMR更高的分辨率、灵敏度和采集速度[27]。1H NMR是探测氢键是否存在的强有力手段[28],对于解析晶体结构内部信息有很大的帮助。
从1H和13C天然丰度水平的自旋核中容易获得核磁共振信号，所以大多数药物分子的SS-NMR研究都使用1H或13C作为核磁共振探针。但是也有研究表明，使用17O NMR获得的SS-NMR图谱可以补充1H和13C核磁共振图谱数据[29]。另外，因为氢键会影响17O核磁共振参数，所以17O NMR也可以探测氢键的形成位点[30]。
氮元素普遍存在于胺、酰胺等官能团中，以及氮在固体原料药中可能形成分子间氢键，天然存在的具有核磁共振活性的氮核14N 和15N在解析结构时可以发挥重要作用[31]。因为15N具有良好的I=1/2特性和相对于14N更高的旋磁比，药物的氮SS-NMR研究主要集中在15N上。但由于15N天然丰度较低(0.37%),实验耗时长，而14N天然丰度高(99.6%),不需要同位素标记，14N NMR正得到越来越多的应用。另外，14N四极相互作用通过电场梯度参数能够提供15N-NMR核磁共振研究无法获得的结构信息[32]。
13C和15N化学位移更好地揭示了共晶体或盐的形成， 1H、13C和15N等核磁共振化学位移数据可用于检测和估计氢键的存在及强度。因此，基于不同核的优势选择单核或多核测量使SS-NMR可用于鉴定原料药的多晶型物、共晶及溶剂化物等，提供原料药的详细结构信息。
1.4 SS-NMR与计算方法相结合
无论何种光谱，提取准确的NMR参数并分析其中包含的结构信息仍然是一个挑战。只有在相关计算方法的帮助下，NMR光谱学提供的许多结构信息才能得到充分利用[11]。
VENANCIO等[33]利用1H MAS NMR技术与第一原理计算测量投影缀加波(gauge-including projector-augmented wave, GIPAW)相结合的方法探测到枸橼酸乙胺嗪盐的分子间相互作用，促进了核磁共振技术在表征药物共晶领域中的应用。BLADE等[34]基于密度泛函理论(density functional theory, DFT)的GIPAW计算方法，结合溶液和SS-NMR实验数据，成功地区分了托芬那酸的4种多晶型物。在量子力学的帮助下，SS-NMR能够更好地解析晶体结构，包括多晶型检测和表征、检测溶剂化物的存在、研究无定型等[21]。从头随机结构搜索(ab initio random structure searching, AIRSS)是一种基于DFT的晶体结构预测方法，MATHEW等[35]采用AIRSS并联合SS-NMR所提供的化学位移值区分了阿司匹林结构相似的晶Ⅰ型和Ⅱ型。涉及晶体结构预测的核磁共振结晶学(nuclear magnetic resonance crystallography, NMRX)方法也已经用于确定粉末的晶体结构[36]。
将多种方法结合起来，能够达到比任何一种单独的方法更强的洞察力。未来寄希望于推动SS-NMR实验与其他不同的计算方法相结合，从而增强实验数据的准确性与提高SS-NMR的洞察力。
1.5 SS-NMR与其他表征手段联用与比较
固态药物分析传统技术有单晶X射线衍射法(single crystal X-ray diffraction, SXRD)、粉末X射线衍射法(powder X-ray diffraction, PXRD)、差示扫描量热法(differential scanning calorimetry, DSC)、热重分析法(thermogravimetric analysis, TG)、红外光谱法(infrared spectroscopy, IR)、拉曼光谱法(Raman spectroscopy)等。
与液态核磁共振技术(liquid-state NMR,LS-NMR)不同，SS-NMR分析的样品为粉末状固体，因此可以直接提供样品在固态下的特征信息，可用于获取液体状态下消失或转变的药物结构信息。另外，LS-NMR在表征大多数有机固体时，通常会产生一个宽的、无特征的谱图[6]。相比之下，CP和MAS等技术的发展极大地缓解了SS-NMR谱线增宽问题。
SXRD是确定药物晶体结构的国际权威方法。但是该方法也受到一定限制，即需要有适合单晶X射线衍射实验用的单晶体。衍射实验对单晶体尺寸有一定的要求(尺寸≥0.1 mm),因此培养单晶常常成为耗时、耗力的瓶颈环节。此外，为了获得晶体工程中特别重要的非共价相互作用的正确信息(如氢键),需要明确氢原子的位置[37],而SXRD有时不能提供精确的氢原子位置，也无法探测主体材料中客体分子的运动和无序的情况[12,38]。SS-NMR通常能弥补SXRD的这些缺点，对于探测短程有序而长程无序的固体(如无定型)具有重要意义[39]。鉴于衍射方法和SS-NMR对长程有序和短程环境的灵敏度具有天然的互补性，二者联用可以获得更全面的结构信息。
PXRD是表征晶型药物强有力的技术，在已知晶体结构，SS-NMR与PXRD结合能提供比其中单一技术更详细的信息。在基于DFT的GIPAW计算方法的帮助下，13C SS-NMR实验数据进一步验证了由PXRD确定的盐酸西咪替丁的晶体结构[40]。
红外光谱与拉曼光谱联用能相互佐证，提供相对全面的结构信息。与拉曼光谱和红外光谱不同，核磁共振谱中的峰面积能提供官能团的相对浓度[9]。热分析技术在晶型药物的研究中具有不可替代的作用，其中最常用的TG和DSC是粉末表征的有效且准确的方法，二者联用通常可以分析热力学差异和计算溶剂的种类和数量[41]。
在晶型药物研究中，基于SS-NMR与其他表征手段如衍射法的优势互补，SS-NMR与其他技术的联用具有某一单一技术所没有的优势，可使获得的信息更全面以及更具说服力。
2 SS-NMR在药物多晶型中的应用
2.1 药物多晶型
原料药的多晶型现象是由于分子的不同堆积方式、分子构型构象差异、结晶水和结晶溶剂介入或分子作用力差异等原因引起的。据估计，超过50%的API存在多晶型现象[42]。对药物多晶型的深入研究，首先为最大限度地降低长期储存时相变和产品性能变化的风险，开发临床有效的优势药用晶型[43]。其次，一种新的药物晶型可以延长专利时间，为原研企业创造最大程度的利益，同时也能让仿制药公司在不侵犯原研专利的情况下生产其产品[44]。深入SS-NMR在药物多晶型领域中的研究，对突破API临床应用的限制很重要。
2.2 在药物多晶型领域的定性分析应用进展
在药物多晶型的研究中，其中重要的一项是区分药物晶型种类，SS-NMR可用于鉴定和鉴别API多晶型物。在估计分子构象的数量以及晶胞中分子堆积的差异方面，13C SS-NMR 具有显著的优势[45]。自旋晶格弛豫时间T1取决于样品中的分子运动，可探测拉莫尔频率下磁涨落的谱密度，并随着温度的降低而增加。APIH等[46]用核磁共振氢谱研究了卡马西平的多晶型物。4种晶型的质子在室温和VL=32 MHz条件下的T1从晶Ⅳ型的0.40 s、晶Ⅱ型的0.52 s、晶Ⅳ型→晶Ⅲ型的50 s、晶Ⅲ型的100 s到晶Ⅰ型的195 s不等。当样品冷却到165 K时，晶Ⅳ型的T1增加到30 s, 而Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型的T1分别减少为100,0.45和55 s。在不同温度下测量质子的T1从而达到区分API不同多晶型的目的。另外，SS-NMR还可以作为PXRD结构分析的补充手段。除T1外，化学位移值是区分多晶型物的重要参数。利用API中的氯元素，NAMESPETRA等 [47]成功使用35 Cl MAS NMR表征盐酸异丙肾上腺素和美西律形成的盐酸盐多晶型物。最新开发的一种光学过程采用了基于DFT-SS-NMR计算和实验固态核磁共振数据之间差异分布的化学位移计算和贝叶斯概率论。在实验数据非常相似的情况下，如当XRPD或13C核磁共振产生不明确的结果时，将DFT方法应用于13C核磁共振化学位移预测并结合概率论，能精确识别多晶型物[48]。
SS-NMR在研究溶剂合物及水合物形成方面具有独特优势。利用CP/MAS SS-NMR可以区分茶碱的2种无水物(晶Ⅰ型、晶Ⅱ型)及一水合物。1H和13C CP/MAS SS-NMR的谱图显示，3种多晶型中胺和甲基质子的化学位移发生变化。在晶Ⅱ型中NH中的质子与氮原子形成氢键，晶Ⅰ型两个茶碱分子中，NH基团与相邻茶碱分子的羰基形成氢键，光谱如图2所示[49],3种多晶型物之间化学位移的差异可作为区分其晶型的重要特征。
SS-NMR在分析API的多晶型相变，以及固体制剂分析中的多晶型鉴定方面也发挥着重要作用。吡拉西坦多晶型物的相对稳定性依赖于温度，SZELESZCZUK等[50]利用SS-NMR结合DFT计算方法，发现DFT计算不仅可以得到核磁共振参数用于分析多晶型相变，还可以预测温度对多晶型物稳定性的影响。
2.3 在药物多晶型领域的定量分析应用进展
磁等效位置的信号强度与相应的自旋数成正比，因此核磁共振测量可以提供样品成分含量的准确信息，可用于定量测定[51]。13C CP/MAS SS-NMR是一种精确的技术，在一定条件下样品中的碳元素与该相的浓度成比例时，可以达到量化聚合物的目的。因此，CP/MAS SS-NMR可独自作为定量测定原料药和药品中相纯度或者比例的方法[52]。
SS-NMR能量化并精确地检测药物多晶型的存在。RODNEY等[53]通过常规的13C CP/MAS SS-NMR,利用药物多晶型的核磁共振谱的差异来分析不同晶型的物理混合物，建立校准曲线用于罗昔非班晶Ⅰ和Ⅱ型的定量。SS-NMR在药物表征中的主要任务是定量分析API在药物和固体制剂中的晶型变化。结合13C SS-NMR和PXRD图谱的信号证明了在赋形剂存在的情况下，多晶型物的可重复和准确的定量[54]。厄贝沙坦是Avalide片剂中的活性药物成分，有2种晶型即晶A型和晶B型。厄贝沙坦晶A型是Avalide片剂湿法制粒中优势药用晶型，B型溶出度较低。利用近红外光谱和SS-NMR定量检测阿瓦利德片中极少量的厄贝沙坦晶B型，确定了原料药的晶型纯度[55],对于药品质量控制做出了极大贡献。
3 SS-NMR在药物共晶领域的应用
3.1 药物共晶
40%的市售药物和高达90%的新化学实体都表现出较差的水溶性，属于生物制剂学分类系统的Ⅱ类和Ⅳ类，生物利用度较低[56]。API与CCF通常通过氢键、π-π堆积和范德华力等非共价相互作用而结合，可在不改变API内在结构的基础上改善其理化性质，如溶解度、吸湿性、药理活性等[57]。SS-NMR在一定程度上可独自探究药物共晶的相关特性，也可作为X射线衍射和热分析等方法的有效补充，在药物共晶领域发挥重要作用。
3.2 在药物共晶领域的定性分析应用进展
SS-NMR通常能够检测共晶氢键形成的具体位置，这对于解析共晶的结构很必要。二维1H-14N HMQC SS-NMR在探究氢键形成位点方面具有很大的潜力，在14N-1H HMQC光谱中观察到的N1-H1相关峰，表明烟酰胺棕榈酸共晶形成分子间氢键，通过分析分子内NH交叉峰，确定了共晶的氢键位置为N1…H1-O2[28]。ROSSI等[58] 通过SS-NMR、PXRD和基于DFT的实验和计算相结合的方法对茶碱-盐酸吡哆醇共晶进行了表征，确定了茶碱-盐酸吡哆醇共晶的形成。谱图3显示13C化学位移发生在C2'=O12'的羰基部分，其共振从149.8×10-6(THEO原料药)变为152.7×10-6 (THEO·PyrH+Cl-),揭示2个分子片段之间形成O11-H11…O12'及弱C8′-H8′…O12′氢键联系(O11…O12′和C8′…O12′距离分别为2.703(5) Å和3.593(4) Å。THEO·PyrH+Cl-的15N CP/MAS光谱(图4)中THEO·PyrH+Cl-信号向高频方向移动到231.1×10-6 (Δδ=13.3×10-6),证明N9′没有参与任何相互作用，说明H10与O11形成分子内O10-H10…O11氢键而不是O10-H10…N9′分子间氢键。13C SS-NMR在评估相纯度和共晶形成程度方面对PXRD起到有价值的补充作用。MASHHADI等[59]联合使用SS-NMR、PXRD、DSC对异烟肼-肉桂酸共晶进行了表征，并用SXRD确定了该共晶的结构。通过观察个别的13C化学位移，可以区分不同的氢键排列，为SXRD分析结构提供了有价值的补充和佐证。
确定CCF和API之间是否发生酸碱反应而形成盐是药物共晶领域的一个关键问题[60]。盐存在质子的转移，但对于共晶而言，API和CCF保持中性[61]。徐巾超等[62]通过SS-NMR得到的罗司他韦4个共晶的谱图，结果显示所形成的共晶均没有发生质子转移，证明了形成物是共晶而非盐。
4 SS-NMR在药物无定型中的应用
4.1 无定型与共无定型
提高难溶性药物的口服生物利用度是当前药物开发最具挑战性的方面之一。药物无定型因热力学不稳定而增加药物的表观溶解度和溶解速率 [4],因此API的无定型制剂可以成为解决其低溶解度问题的一种替代方法。
药物共无定型是指两个或多个分子相互作用形成同质非晶态单相体系，基于组分间分子相互作用，如氢键或π-π作用等。除了提高溶解性，共无定型还能防止在储存时重结晶[63]。与PXRD和热分析技术相比，SS-NMR具有探测无定型分子堆积的能力，可获得无定型局部结构信息。
4.2 在药物无定型领域的应用
一般而言，很难通过衍射技术对药物无定型进行深入研究，以SS-NMR为主要研究工具，辅助以其他表征手段，可以获取无定型内部结构和分子迁移率等重要信息，提高对药物无定型的洞察力[64]。13C SS-NMR可检测和量化无定型氢键相互作用程度，YUAN等[65]通过13C SS-NMR实验，表明无定型中59%的吲哚美辛分子通过羧酸环状二聚体氢键结合，15%在无序羧酸链中，19%通过羧酸和酰胺氢键结合，其余7%不含氢键。13C CP/MAS SS-NMR可探测β-氮杂萘啶-马来酸共无定型中C-H…O氢键[66],推动了SS-NMR在共无定型结构表征中的应用。
5 结束语
无论是对基于改善药物成药性的新药研发，还是基于疗效与质量的仿制药一致性评价，药物的晶型研究都十分必要。因此，对晶型药物进行全面深入的表征分析是认识其内在本质的关键。SS-NMR作为一种强有力的分析手段，具有定性鉴别、定量分析、探测药物内部结构、分析多晶型相变等多种功能，这对于制剂中晶型药物杂质的控制和含量测定无疑具有巨大帮助。SS-NMR的进步极大提高了检测分辨率和灵敏度，克服了样品微量和无定型性质低灵敏度的限制，使药物多晶型、药物共晶及无定型的表征分析更加全面、深入。需要注意的是，任何一种表征手段都有其固有的局限性，晶型药物的研究与表征需联合使用多种分析手段从不同角度出发，相互补充和完善才更可靠。在基于计算的基础上，加强SS-NMR与衍射技术、热分析方法等其他多种表征手段的联用，无疑将促进对晶型药物本质的认识，也将推动我国晶型药物研究的发展。
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