摘 要：目的：探讨托法替布联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎患者治疗的临床效果。方法：选取本院2020年3月至2021年6月收治的70例类风湿关节炎患者为研究对象，根据治疗方式的不同分为对照组和观察组，各35例。对照组予以甲氨蝶呤单药治疗，观察组予以托法替布联合甲氨蝶呤治疗。比较两组患者治疗前后主要临床症状评分、疾病活动性评分、炎性因子指标、健康评定评分、生活质量评分。结果：治疗后观察组患者各项主要临床症状评分均低于对照组，组间比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后观察组患者血沉（ESR）、类风湿因子（RF）、肿瘤坏死细胞-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)指标均低于对照组，组间比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后，观察组患者疾病活动性评分（DAS-28）评分<2.6分占40.00%,2.6～5.1分占54.29%,>5.1分占5.71%；对照组分别占17.14%、60.00%、22.86%；观察组2.6～5.1分、>5.1分占比均低于对照组，组间比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后观察组患者健康评定量表（HAQ）评分和简明生活质量量表（SF-36）评分均高于对照组，组间比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。结论：托法替布联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎可明显提高临床效果，改善患者的生活质量。
关键词：托法替布;甲氨蝶呤;类风湿关节炎;
类风湿性关节炎（RA）是一种常见的自身免疫性疾病，在全球成人中的患病率约为1%，是导致人类残疾的重要原因。早期风湿性关节炎缺乏典型的临床表现，且X线片无骨侵蚀改变，而当患者有明显症状且发生影像学改变时，往往已存在骨质破坏症状。据报道，患RA 5～10年，残疾率可达60%[1]。近些年，我国RA发病率逐渐升高，女性约为男性的6倍[2]。在近十年，甲氨蝶呤被广泛应用于治疗RA患者，早期用甲氨蝶呤干预被认为是必要的，因为它能减缓患者关节被破坏的进程，保护关节功能[3]。大多数患者对甲氨蝶呤的耐受性好，但部分患者会出现明显的不良反应。托法替布是以Janus激酶（JAK）为靶点的新型抗风湿药物，于最近几年才被批准用于治疗甲氨蝶呤反应差或不耐受的RA患者。本研究采用托法替布联合甲氨蝶呤治疗RA患者，分析其效果，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取本院2020年3月至2021年6月收治的70例类风湿关节炎患者为研究对象，根据治疗方式的不同分为对照组和观察组，各35例。对照组男性13例，女性22例；年龄35～75岁，平均年龄（49.03±8.78）岁；病程10个月至6年，平均病程（3.44±1.09）年。观察组男性11例，女性24例；年龄37～74岁，平均年龄（48.72±9.21）岁；病程7个月至7年，平均病程（3.62±1.16）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
纳入标准：(1)符合2009年美国风湿病学会与欧洲抗风湿联盟提出的相关诊断标准；(2)疾病活动性评分（DAS-28)>5.1分。
排除标准：(1)近2周内使用过免疫抑制剂或雷公藤制剂治疗者；(2)合并其他结缔组织病者；(3)合并严重心、脑、肾、消化道、造血系统等疾病者。
1.2 方法
对照组予以甲氨蝶呤单药治疗，12.5 mg/周，1次/周，口服。
观察组在对照组基础上加托法替布治疗，5 mg/次，2次/d，口服。
两组均治疗12周。
1.3 观察指标
比较两组患者治疗前后主要临床症状评分、疾病活动性评分、炎性因子指标、健康评定评分、生活质量评分。主要临床症状包括晨僵、关节肿胀、关节疼痛、关节压痛、屈伸不利，无计0分，轻度计2分，中度计4分，重度计6分。抽取清晨外周血检测血沉（ESR）、类风湿因子（RF）、肿瘤坏死细胞-α（TNF-α）及白介素-6(IL-6）水平。采用DAS-28系统对患者疾病活动性进行评估，评分<2.6分为缓解，2.6～5.1分为活动性处于低、中水平，>5.1分为活动性强。采用健康评定量表（HAQ）对患者活动能力进行评估，涉及起身、进食、穿衣与梳洗、步行、伸手取东西、紧握、活动、个人卫生等方面，采用4级评分法，评分越高则表明活动能力越强。采用简明生活质量量表（SF-36）对患者生活质量进行评估，包括8个维度，每个维度0～100分，评分越高则表明生活质量越高。
1.4 统计学方法
采用spss 18.0统计学软件进行数据分析，计量资料以表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后主要临床症状评分比较
治疗后观察组患者各项主要临床症状评分均低于对照组，组间比较，差异均具有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2两组患者治疗前后炎性因子指标比较
治疗后观察组患者ESR、RF、TNF-α、IL-6指标均低于对照组，组间比较，差异均具有统计学意义（P<0.05），见表2。
表1 两组患者治疗前后主要临床症状评分比较
注：与对照组治疗后比较，(1)P<0.05。
表2 两组患者治疗前后炎性因子指标比较
注：与对照组治疗后比较，(1)P<0.05。
2.3 两组患者治疗后DAS-28评分比较
治疗后，观察组患者DAS-28评分<2.6分占40.00%,2.6～5.1分占54.29%,>5.1分占5.71%；对照组分别占17.14%、60.00%、22.86%。观察组2.6～5.1分、>5.1分占比均低于对照组，组间比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表3。
表3 两组患者治疗后DAS-28评分比较[n(%)]
注：与对照组比较，(1)P<0.05。
2.4 两组患者治疗前后HAQ评分和SF-36评分比较
治疗后观察组患者HAQ评分和SF-36评分均高于对照组，组间比较，差异均具有统计学意义（P<0.05），见表4。
2.5 两组患者安全性评价比较
两组患者均无不良反应发生，组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
表4 两组患者治疗前后HAQ评分和SF-36评分比较
注：与对照组治疗后比较，(1)P<0.05。
3 讨论
RA是一种系统性的自身免疫性疾病，病程长，主要影响关节，但也会累及多个器官，致残率高，对患者生活质量的影响极大。与许多自身免疫性疾病一样，RA的病因已知，包括遗传因素、性别因素、环境因素和感染因子等。RA的治疗向来棘手，早期诊断与有效治疗对阻止关节损伤进展具有重要意义。RA的治疗包括药物治疗和物理、心理疗法，综合治疗措施可能治疗成功，其中抗风湿药的使用是主要手段。在排除禁忌证后，甲氨蝶呤是RA的一线用药，其安全性较高，早期使用甲氨蝶呤治疗是十分必要的，然而对于甲氨蝶呤反应不足的RA患者，目前仍缺乏统一方案。
RA的发病机制十分复杂，目前尚未完全阐释清楚，其中慢性、持续的关节炎症反应为发病过程中主要症状。JAK家族是多种细胞因子信号转导通路中的关键激酶，一些促炎细胞因子，如IL-6、IL-15、IL-17、IL-23、干扰素-α/β、干扰素-γ及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，可通过作用于细胞内JAK信号通路发挥作用。抑制这些途径可直接阻断细胞因子信号转导，或抑制树突状细胞中CD80/86的表达可间接调节T细胞功能，从而达到治疗RA的目的[4,5]。托法替布是一种口服小分子JAK抑制剂，可通过抑制JAK活性阻断多种细胞因子的信号传导，从而减少各类细胞因子及炎性因子的产生，是治疗RA的靶向免疫调节剂。Ⅲ期随机临床研究表明，予以RA患者托法替布5 mg和10 mg治疗，每日2次，与甲氨蝶呤治疗相比，可使患者更早获益[6]。Meta分析显示，托法替布对RA具有较好疗效，但同时也有着较多的轻微不良反应[7]；托法替布的药物代谢动力学具有剂量依赖性，口服生物利用度较高，起效快，半衰期约为3.3 h；托法替布与甲氨蝶同时使用无药物相互作用[8]。本研究结果显示，治疗后观察组患者各项临床症状评分均低于对照组，组间比较，差异均具有统计学意义（P<0.05）；治疗后观察组患者ESR、RF、TNF-α、IL-6指标低于对照组，组间比较，差异具有统计学意义（P<0.05）；治疗后观察组患者DAS-28评分<2.6分占40.00%,2.6～5.1分占54.29%,>5.1分占5.71%，对照组分别占17.14%、60.00%、22.86%，观察组2.6～5.1分、>5.1分占比均低于对照组，组间比较，差异具有统计学意义（P<0.05）；治疗后观察组患者HAQ评分和SF-36评分均高于对照组，组间比较，差异均具有统计学意义（P<0.05）。证明托法替布联合甲氨蝶呤治疗RA，两种药品的效果可叠加，能够提高患者对药物的反应性，进一步抑制炎症反应，改善临床症状，降低疾病活动度，提高患者的活动能力，改善患者生活质量。托法替布为一种新药，其安全性是必须考虑的问题，两组患者的耐受性均好，未见不良反应。由于样本数偏小，其安全性仍需大样本加以证实。
综上所述，托法替布联合甲氨蝶呤治疗RA可明显提高临床效果，改善患者的生活质量。
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