摘 要：目的：探索在弥漫大B细胞淋巴瘤治疗中使用伊布替尼联合R-CHOP化疗方案的临床效果。方法：选取本院2018年1月至2020年12月收治的70例弥漫大B细胞淋巴瘤患者为研究对象，根据治疗方案的不同分为对照组和观察组，各35例。对照组使用R-CHOP化疗方案进行治疗，观察组使用伊布替尼联合R-CHOP化疗方案进行治疗，比较两组患者的治疗效果。结果：观察组患者治疗总有效率高于对照组，组间比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。观察组患者不良反应总发生率低于对照组，组间比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。经过1年时间的回访，观察组患者总生存率和无病生存率均高于对照组，组间比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。结论：在弥漫大B细胞淋巴瘤患者治疗中使用伊布替尼联合R-CHOP化疗方案具有良好的治疗效果，其能提高患者的总生存率，降低复发率，具有一定的安全性，推荐应用在弥漫大B细胞淋巴瘤治疗中。
关键词: R-CHOP化疗方案;伊布替尼;弥漫大B细胞淋巴瘤;治疗效果;
近年来，我国淋巴瘤的发病率逐渐升高[1]。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的类型，在西方国家约占成人NHL的30%，在中国约占成人NHL的40%，中位发病年龄为50～70岁，男性略高于女性。但R-CHOP化疗方案一线治疗后仅约60%的DLBCL患者可获得长期生存，多年来临床医师一直在探索如何进一步提高DLBCL的治愈率。临床上治疗弥漫大B细胞淋巴瘤通常以R-CHOP化疗方案为主，即利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星（阿霉素）+长春新碱+泼尼松，并序贯2个周期利妥昔单抗治疗。但是在化疗过程中，患者仍会出现病情恶化、肿瘤复发、耐药性增强等不良预后，无法保证其生存率[2]。2018年起，伊布替尼作为全新上市的BTK抑制剂开始被尝试应用于B细胞淋巴瘤的治疗中。国外相关临床研究的探索性分析结果显示，在R-CHOP化疗方案中加入伊布替尼可以使年龄<60岁的患者获益。临床上开始尝试使用伊布替尼联合R-CHOP化疗方案来治疗DLBCL患者，特别是对BCL-2/MYC双表达的非生发中心B细胞（GCB）型DLBCL患者，取得了理想的临床效果[3,4]。本研究选取本院2018年1月至2020年12月收治的70例弥漫大B细胞淋巴瘤患者为研究对象，旨在进一步明确伊布替尼联合R-CHOP化疗方案治疗DLBCL患者的临床效果，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取本院2018年1月至2020年12月收治的70例弥漫大B细胞淋巴瘤患者为研究对象，根据治疗方案的不同分为对照组和观察组，各35例。观察组男性19例，女性16例；年龄23～58岁，平均年龄（38.64±3.62）岁；其中9例为Ⅰ～Ⅱ期，20例为Ⅲ期，6例为Ⅳ期。对照组男性20例，女性15例；年龄22～60岁，平均年龄（39.52±3.18）岁；其中7例为Ⅰ～Ⅱ期，18例为Ⅲ期，10例为Ⅳ期。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究通过伦理委员会审核。
纳入标准：(1)经检查，所有患者均被确诊为DLBCL。(2)年龄<65岁。(3)均无肾、心、肝、肺等脏器并发症，具有大剂量化疗的耐受性。(4)移植前均接受固定化疗。(5)研究前获得了患者及其家属同意，并签署知情同意书。
排除标准：(1)患有淋巴瘤期间合并其他恶性肿瘤者。(2)妊娠期以及哺乳期患者。(3)伴呼吸道、肾脏、胃肠道、神经系统、肝脏、精神疾病者。(4)移植前30 d体内含有抗真菌药物、全身抗生素且接受抗病毒治疗者。
观察组患者在移植前使用伊布替尼联合R-CHOP化疗方案进行化疗，化疗时间6～8个周期。R-CHOP化疗方案同对照组，同时在整个21 d化疗中，每日口服伊布替尼560 mg。
1.2 方法
对照组患者使用R-CHOP方案进行化疗，化疗时间6～8个周期。R-CHOP详细治疗方案为：第1 d，静脉注射利妥昔单抗375 mg/m2、环磷酰胺750 mg/m2、阿霉素50 mg/m2、长春新碱1.4 mg/m2；第1～5 d，每天口服泼尼松100 mg/m2；每个疗程21 d。
1.3 观察指标
(1)比较两组患者治疗总有效率。根据WHO疗效判定标准，将患者的治疗效果分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展4类，计算患者的治疗有效率。如果患者治疗后病灶最长径减少的总和≥30%，治疗后未出现新的病灶，为完全缓解；如果患者治疗后FDG-PET结果为阳性，病灶最长径减少的总和≥30%，为部分缓解；如果患者治疗后FDG-PET结果为阳性，病灶最长径减少的总和在10%～29%，为疾病稳定；如果患者病灶最长径增加总和超过30%，治疗过程中出现新的病灶、FDG-PET结果为阳性，为疾病进展。总有效率=（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）例数/总例数×100%。(2)比较两组患者不良反应发生率。包括发热、黏膜反应、出血、肺部感染、胃肠道反应。(3)比较两组患者生存率及无病生存率。对所有患者进行1年时间的随访，随访方式可以为调查问卷、电话询问、患者复诊等，详细记录患者的生存率及无病生存率。
1.4 统计学方法
采用spss 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗总有效率比较
观察组患者治疗总有效率高于对照组，组间比较，差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。
表1 两组患者治疗总有效率比较[n(%)]
注：与对照组比较，(1)P<0.05。
2.2两组患者不良反应发生率比较
观察组患者不良反应总发生率低于对照组，组间比较，差异具有统计学意义（P<0.05），见表2。
表2 两组患者不良反应发生率比较[n(%)]
注：与对照组比较，(1)P<0.05。
2.3 两组患者生存率及无病生存率比较
经过1年时间的随访，观察组患者总生存率和无病生存率均高于对照组，组间比较，差异具有统计学意义（P<0.05），见表3。
表3 两组患者生存率及无病生存率比较[n(%)]
注：与对照组比较，(1)P<0.05。
3 讨论
DLBCL是一种高度异质性的血液恶性肿瘤，占所有NHL的40%[5]。根据细胞来源，DLBCL可分为GCB型和活化B细胞（ABC）型及未能确定细胞来源3种类型（后2种又被统称为Non-GCB型）。随着细胞免疫学及分子生物学的发展，DLBCL亚型得到了进一步细分，目前至少有7种遗传亚型被确认。在新的分型中，ABC DLBCL包含MCD(MYD88L265P和/或CD79B突变）、BN2(BCL6易位和/或NOTCH2突变）、N1(NOTCH1突变）和A53;GCB DLBCL包含EZB-MYC+、EZB-MYC-、ST2和BN2;NonGCB DLBCL主要为BN2亚型。虽然R-CHOP化疗方案可改善患者的整体生存，但高危患者5年总生存仍不及50%，尤其是Non-GCB型，预后极差[6,7]。因此，本研究重点探讨了将伊布替尼与R-CHOP化疗方案联合能否改善DLBCL患者的疗效。
DLBCL遗传亚型在发病机制、表型特性、致癌生存途径和对治疗的反应方面有所不同。超过50%的DLBCL患者可以通过标准R-CHOP化疗方案治愈，但30%～40%的患者会发展为复发/难治性肿瘤，需要在R-CHOP基础上增加其他治疗。ABC DLBCL细胞的生存能力依赖于慢性活化B细胞受体（BCR）信号，这种信号可以被Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼阻断。一项针对复发/难治的ABC DLBCL患者的Ⅱ期临床研究表明，ABC DLBCL对伊布替尼的应答率为37%，而GCB DLBCL的应答率仅为5%。属于MCD遗传亚型的ABC肿瘤高度依赖于BCR信号通路和下游NF-κB通路的激活。80%以上的MCD肿瘤有针对BCR的CD79B亚基和信号转导体MYD88的突变，这些突变通过MYD88-TLR9-BCR(My-T-BCR）多蛋白信号复合物协同激活NF-κB。
2021年11月4日，来自美国国立卫生研究院（NIH）的Louis M.Staudt团队揭示了年轻Non-GCB DLBCL患者获益于伊布替尼联合R-CHOP化疗方案的分子基础，支持将该治疗方案应用于年轻Non-GCB DLBCL患者。该研究还揭示了伊布替尼临床效用的分子基础——DLBCL MCD和N1这两种亚型中基因突变高度富集，进而产生对BCR-dependent NF-κB信号通路的依赖性[8]。因此，该研究认为R-CHOP化疗方案联合伊布替尼是治疗年轻Non-GCB DLBCL的有效策略。
本研究结果显示，观察组患者治疗总有效率高于对照组，组间比较，差异具有统计学意义（P<0.05）；观察组患者不良反应总发生率低于对照组，组间比较，差异具有统计学意义（P<0.05）；经过1年时间的回访，观察组患者总生存率和无病生存率均高于对照组，组间比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。由此可见，在DLBCL患者中采用R-CHOP化疗方案联合伊布替尼治疗的效果显著优于常规R-CHOP化疗方案，且可有效提高患者总生存率及无病生存率。
综上所述，本研究认为R-CHOP化疗方案联合伊布替尼是治疗DLBCL患者的有效策略，具有良好的治疗效果，能提高患者的总生存率，降低复发率，具有一定的安全性，推荐作为一线治疗手段。
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