赵 晔
济南天伦不孕不育医院不孕不育科，山东济南 250033
[摘要] 抗苗勒氏管激素属于转化生长因子家族的一种糖蛋白，由睾丸支持细胞和卵巢颗粒细胞分泌。具有调节细胞发育及分化、促进苗勒氏管退化的重要作用。在女性生殖系统发育过程中，它抑制卵巢颗粒细胞上黄体生成素受体及黄体酮的生物合成，调节卵子的发生及细胞的减数分裂并对成熟卵泡的选择具有重要作用。相关研究显示，它能够抑制原是卵泡形成卵泡库并降低生长卵泡对FSH的应答，可作为卵巢老化标志和女性卵巢肿瘤的标记。随着临床研究工作不断深入，人们逐渐认识到抗苗勒氏管激素对卵泡发育的影响，同时还进一步了解卵巢肿瘤及相关疾病的发生机制。该文通过对AMH在生理性及卵巢功能异常疾病的卵泡形成中的作用进行综述，以期为日后临床研究工作提供相关参考依据。
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关键词 ] 抗苗勒氏管激素；生理作用；卵巢功能异常疾病；临床研究与发展
[中图分类号] R321.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-074２（２０１4）10（b）－０195-02
[作者简介] 赵晔（1976.10-），女，河北涿州人，本科，主治医师，研究方向：女性不孕不育。
卵泡的发生与发育不仅受垂体性腺轴调节，还收卵巢内相关因子的自分泌与旁分泌影响。这些因子主要为转化生物因子β超家族成员，包括颗粒细胞来源的抗苗勒氏管激素、卵母细胞来源的生长分化因子-9等。抗苗勒氏管激素又称为苗勒管抑制物质。它只在性腺中产生，表达于初级卵泡到小窦卵泡的颗粒细胞中，在调控卵泡生长与发育中发挥着重要作用。该文对AMH在生理性和卵巢功能异常疾病的卵泡形成中的作用进行综述。
1 AMH基因 AMH的作用机制
AMH是一种同源二聚体糖蛋白激素，属于转化生长因子β（TGF-β）超家族的一员。它的发现主要是发现在雄性性分化中的重要作用，20世纪40年代 Jost等[1]对兔胚的去势研究证实雄性兔胎苗勒氏管的退化与睾丸产生的某种物质-苗勒氏管抑制物（MIS）有关，MIS缺如时，胚胎将发育成雌性表型，苗勒氏管分化成阴道上部，子宫和输卵管。数年后发现这种物质是由睾丸的间质细胞（Sertoli 细胞）产生的，并被称为抗苗勒氏管激素[2]。胚胎睾丸最早于孕8周时开始产生AMH[3]。
1981年Hutson等首次发现卵巢颗粒细胞也可产生AMH[4]。人类卵巢产生AMH开始于出生前后[5]，但AMH在人类卵巢中生理作用至今尚未完全了解。对AMH缺如小鼠卵泡池的研究显示[6]，当AMH缺如时，原始卵泡的募集速度加快，原始卵泡池的耗竭出现显著提早，推测AMH可抑制原始卵泡被募集进入初级卵泡；AMH敲除小鼠体内FSH水平降低但生长卵泡的数目增加，由此推测AMH可能降低卵泡对FSH的敏感性。免疫组织化学的结果显示[7]原始卵泡不表达AMH，一旦原始卵泡被募集而进入生长进程，其颗粒细胞开始表达AMH，初级卵泡、次级卵泡、窦前卵泡以及＜4 mm的早期窦卵泡中AMH呈高表达，当4~8 mm的卵泡内AMH的表达水平随着卵泡体积的增大而降低，当卵泡长至8 mm时AMH水平发生急剧的下降[8]，这与卵泡的优势化选择的时机相对应，提示AMH可能在该过程中发挥作用。
窦卵泡的颗粒细胞产生的AMH主要释放进入卵泡液，进而可通过卵泡周围的血管网进入血循环，利用敏感的测定方法可检测血清中的AMH水平。血循环中的AMH主要由窦卵泡的颗粒细胞产生，据估计其中约60%源于5~8 mm的卵泡[8]，血清AMH水平高低与窦卵泡的数量呈正比。对人类卵巢组织学的研究证实AMH及AFC与卵巢中原始卵泡的数目具有良好的相关性[9]，因此AMH可间接地代表卵巢的储备。
女性血清AMH水平随年龄的变化分为几个阶段[10]，在出生后不久即出现一个小的峰值，之后一直到9岁前（儿童期）又缓慢升高，9~15岁为平台期，15岁之后（青春期）又逐渐升高，25岁时到达峰值，之后逐渐降低直至测不到；现在还不清楚为什么AMH水平在儿童时期和青春期上升，可能与下丘脑-垂体-卵巢轴功能改变导致的早期卵泡募集动力学改变及卵巢的生长有关。25岁后血清AMH水平与被募集原始卵泡的数目成密切正相关（r=0.96）。基于这种考虑，血清AMH仅可用于25岁以上女性卵巢储备功能的评价。
研究证实AMH是现有的评价卵巢储备功能的最好指标[11]，而且血循环中AMH的水平不受优势卵泡发育的影响，可于月经周期的任意时间进行采血测定，临床应用更加方便。在不孕症治疗，体外受精（IVF）过程中的卵巢反应预测及个体化用药，健康女性生育期限预测，放化疗对卵巢功能的损伤评价等方面有广阔的应用前景。
2 一般人群生育力及绝经年龄预测
现代社会中越来越多的女性首次分娩的年龄接近30岁。30岁以上有生育愿望的女性中有相当一部分的自然妊娠概率已经降低。准确的卵巢储备功能检测可能会指导这些女性更早地生育，或通过卵细胞冷冻保存生育力。一项对100名年龄30~44岁尝试自然受孕女性的前瞻性观察发现[12]，基线AMH的水平与接下来6个月内的自然受孕有较好的相关性。但这种相关性在20~35岁的女性中并未得到验证[13]。关于AMH预测自然受孕概率的价值有待进一步研究，尤其是针对年轻女性的研究。
一项对257名女性随访11年的研究显示[14]，利用年龄及AMH水平可计算绝经年龄的大致范围，但对于年轻女性计算得出的结果准确性欠佳。正在进行的几项队列研究，将吸烟、BMI等因素也纳入预测模型，有望得到更为准确的结果。
3 预测卵巢的反应性及卵巢刺激方案的个体化
促排卵是IVF的一个必须步骤，促排卵方案通常应用统一的标准化方式，卵巢对促排卵的反应有明显个体差异，有的卵巢反应不良甚至无反应而取消周期，有的则反应过度，发生卵巢过度刺激综合征OHSS。研究提示获得9~13个或6~15个卵子对应的妊娠率及活产率最高[15-16]。在开始卵巢刺激前预测卵巢的反应性，个体化用药，可减少卵巢低反应及过度反应的发生。AMH是卵巢反应性的预测指标，单独AMH这1个指标即可有效预测卵巢低反应的发生，受试者工作曲线下面积0.78，优于单独年龄1个指标的预测价值（曲线下面积0.61）；AMH亦可预测卵巢过度反应，年龄、AMH及AFC联合模型预测卵巢过度反应，曲线下面积0.85。
由于卵泡周期性募集发生于前一周期的黄体晚期或本周期的卵泡早期，促排卵过程中对于卵巢反应不良者增加外源性促性腺激素的剂量并不能改善卵巢的反应性。因此在卵巢刺激开始前对卵巢的反应性进行准确的预测，选择合适的启动剂量，可提高促排卵治疗的有效性和安全性。
最近有学者建立了基于初始时AMH水平计算卵巢刺激所需的个体化用药量的方法，可使得反应过度及因反应不良取消治疗周期的发生率都有所减少，卵巢过度刺激综合征的风险降低，妊娠率及活产率上升，同时花费降低。
有研究显示AMH对于IVF继续妊娠的预测价值低于年龄的预测价值。但近来几项研究显示AMH水平与继续妊娠率及累积活产率相关，AMH水平高的女性的继续妊娠率及累积活产率高。
4 多囊卵巢综合征（PCOS）的发病机制及诊断
PCOS是育龄期女性中最常见的生殖内分泌疾病，以稀发排卵、卵巢多囊样改变以及高雄激素为特征。目前对于PCOS排卵障碍的发生机制尚未阐明。研究显示PCOS患者发育起始阶段卵泡内AMH的表达降低；而窦卵泡内AMH的产生却又显著增加，无排卵的PCO样卵巢中每个颗粒细胞产生的AMH量是正常卵巢的75倍，提示AMH异常在PCOS排卵障碍的发生可能发挥作用。
PCOS患者血清AMH水平比正常女性高2~4倍，与卵巢中小窦卵泡的数目多有直接关系。有研究比较了卵巢PCO样与AMH水平升高对PCOS的诊断价值，不同研究之间结果存在不一致。Meta分析的结果显示以4.7 ng/mL为诊断PCOS的界值，诊断的敏感性和特异性分别为82.8%，79.4%。但是鉴于AMH测定方法的不统一，目前尚不能形成统一的AMH界值来诊断PCOS。
此外，PCOS患者血清AMH增高的程度还可能与疾病的严重程度有关，血清AMH水平与LH水平、睾酮水平、卵巢体积及AFC的数目均呈正相关，与BMI呈负相关。AMH水平可预测卵巢对克罗米芬的反应性及诱导排卵治疗的妊娠率，AMH<3.4 ng/mL的PCOS患者的排卵率及妊娠率显著高于AMH>3.4 ng/mL者。基线AMH的水平还可预测PCOS患者腹腔镜卵巢打孔术后卵巢的反应性。
5 放化疗对卵巢功能的损伤评价
AMH做为卵巢储备的最好标志物，可用于评价不同化疗药物的卵巢毒性。血清AMH水平在化疗期间下降，化疗结束3~6月后又逐渐恢复。肿瘤放射治疗对卵巢的损伤大，在放疗前后测定AMH水平了解卵巢储备功能，必要时可进行生育力保存。
此外，由于卵巢颗粒细胞分泌AMH，血清AMH水平可能用于诊断和跟踪卵巢颗粒细胞瘤的治疗效果。
综上所述，在女性体内，AMH由卵巢颗粒细胞特异性产生，窦前卵泡及小窦卵泡中AMH的产量最高，AMH在卵泡的发育及卵泡的优势化选择过程中可能发挥重要作用，但具体的机制尚未阐明。血循环中的AMH水平主要源于小窦卵泡，是目前评价卵巢储备功能的最好指标，在不孕症的治疗、生育力预测及肿瘤的治疗等方面有广阔的应用前景。
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（收稿日期：2014-07-08）