摘 要：
抗凝是治疗深静脉血栓形成（DVT）的关键，传统治疗DVT方案包括初始胃肠外抗凝治疗（普通肝素或低分子肝素），随后长期口服维生素K拮抗剂（VKAs）。由于长期服用VKAs存在局限性，新型口服抗凝剂的应运而生，为DVT患者的治疗带来了新的选择，该文就利伐沙班的临床应用剂量、有效性、安全性和围手术期用药管理进行综述。
关键词：
利伐沙班; 深静脉血栓形成; 抗凝; 综述;
深静脉中流动的血液出现不正常凝结可以造成深静脉血栓形成（DVT），当血栓脱落后，会导致肺动脉栓塞（PE），二者并称为静脉血栓栓塞症（VTE）。VTE中，血栓脱落引发的PE及血栓后综合征，对患者的生活影响非常严重，甚至危及患者生命[1]。RATHBUN[2]曾经统计了美国DVT的发生率，结果显示，在美国，每年DVT新增患者的数量达到了60万例以上，而因此死亡的人数甚至将近10万例；在我国，DVT的发生情况也不容乐观，每年确诊患有DVT的人数越来越多[3]。不论从国内还是国外看来，DVT的发生率越来越高，影响范围很大，严重影响到了人类的健康，因此，应对DVT的治疗采取积极有效的措施，以降低DVT对患者的影响。抗凝治疗是防治DVT的主要方法。传统抗凝药华法林通过竞争性抑制维生素K在肝脏细胞合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。因为需要监测凝血指标和调整剂量，且受食物、药物等因素影响复杂，一定程度上限制了其应用。作为新型口服抗凝药之一的利伐沙班给抗凝治疗带来了突破，下面就利伐沙班在DVT治疗中的应用进展进行综述。
1 利伐沙班药物概述
新型口服抗凝药物利伐沙班是一种强效、口服、高度选择性因子Ⅹa抑制剂，通过与Ⅹa因子发生反应，使血液中游离的或已结合的该因子活性降低，从而阻止了凝血酶的急速合成，进而阻止血栓的产生[4]。对于新型口服抗凝药在DVT治疗中的应用，美国胸科医师学会（ACCP)2016《静脉血栓栓塞抗栓治疗指南》中推荐针对腿部DVT或PE的非肿瘤患者，建议前3个月及其以后首选推荐使用达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班，维生素K拮抗剂不再作为首选推荐药物[5]。这是ACCP第1次将新型口服抗凝药作为治疗VTE的首选用药，同时也宣告了新型口服抗凝药物时代的来临。
2 利伐沙班的临床应用剂量
对于行人工全髋关节置换术和人工全膝关节置换术的患者，术后6～10h（硬膜外腔导管拔除后6～10h）开始口服利伐沙班10 mg，每天1次，以预防DVT[6,7]。而对于利伐沙班在DVT中的治疗剂量，建议给予利伐沙班15mg，每天2次，共3周，之后维持治疗及降低DVT复发和PE风险的剂量为20mg，每天1次，至少3个月，随餐服用以提高生物利用度，同时需要根据DVT的危险因素来决定长期治疗的时间[8,9]。对于临床患急性DVT可能性很大的患者，而又不存在抗凝禁忌的，应采用利伐沙班进行治疗，直到患者确诊。YAMADA等[10]针对日本患者的一项研究中，调整了口服利伐沙班剂量（10 mg，每天2次或15mg，每天2次，共3周，随后15mg，每天1次）。研究表明，在日本急性DVT和（或）PE患者中，利伐沙班和对照治疗组（普通肝素/华法林）有类似的功效和安全性，与全球EINSTEIN DVT和PE研究一致，这一研究结果提示利伐沙班的剂量可能因为人种差异而存在差异。考虑利伐沙班的价格，适合国人的剂量仍然值得继续研究。
利伐沙班的代谢途径主要是经肾，因此对于肾功能异常患者，剂量也需要进行相应调整。患者的肌酐清除率如果达到了30～49mL/min，有必要对患者做治疗获益与出血风险的评估。如果发生出血的可能性大于VTE复发的可能性，将会对患者不利，应降低药物剂量，从20mg（每天1次）降低为15mg（每天1次）；如果患者的肌酐清除率达到15～29mL/min，不建议采用此疗法。由于肾功能与年龄密切相关，肾小球滤过率随着年龄增长而降低，有研究显示，利伐沙班与LMWH联合维生素A拮抗剂在80岁以上VTE患者中的有效性和安全性可能相似[11]。一项纳入11项随机对照研究共59 317例患者的meta分析显示，利伐沙班并没有增加致肝脏损伤的风险[12]。但近年来，利伐沙班致肝脏损伤的报道逐渐增多，尤其是老年人群可能更易发生肝损害[13]。因此，临床应重视对高龄DVT患者肝、肾功能的评估与监测，以便及时发现和处理肝肾损伤，并视情况适时调整药物的用法与用量。
接受短期治疗的患者，体重对药物使用量没有影响，但对于需长期服用药物的患者，如果体重在50kg以下，建议服用剂量为15 mg，每天1次[9]。当然，某些特殊病例的临床抗凝治疗更加需要谨慎评估其治疗获益与出血风险，严格遵照说明书用药[14]。
3 利伐沙班治疗DVT的疗效及安全性评价
在急性DVT治疗中，利伐沙班的疗效已在多项临床研究中证实，同时证明了其对VTE的复发有预防作用，用药安全，风险小[15]。相对于低分子肝素桥接华法林标准治疗，利伐沙班不仅可以达到相同的疗效，其临床获益更高，且因大出血导致的死亡率更低[16]。
为比较利伐沙班与标准治疗对于急性深静脉栓塞的效果与风险情况，非劣效设计的多中心研究方法———EINSTEIN-DVTⅢ期临床研究，对3 449例患者进行了对比观察。这些患者均属于患有急性症状性下肢DVT，但不患有PE。观察发现，对于症状复发性VTE的治疗，利伐沙班具有同标准治疗相同的疗效，甚至临床获益更高，而其因大出血导致的死亡率更低。进一步对确诊症状性VTE病例进行6～12个月的抗凝血治疗，以对利伐沙班在长期治疗时的效果进行评价，并与服用安慰剂预防VTE复发的效果进行对比。研究发现，利伐沙班可以有效地降低VTE的复发，预防率达到了82%，其发生大出血的比例与服用安慰剂相同。
王丽亮等[17]通过利伐沙班对比低分子肝素预防髋骨骨折患者发生VTE的有效性和安全性进行系统评价，共纳入8项随机对照试验，合计949例患者。结果显示，利伐沙班对髋骨骨折患者发生VTE的预防效果优于低分子肝素，且安全性相当。冯涛等[18]在利伐沙班与华法林治疗DVT患者疗效对比中，得出利伐沙班治疗下肢DVT的疗效优于华法林，同时服用利伐沙班无须常规监测凝血功能，可以降低一部分费用，但从经济性角度分析，华法林总的治疗成本相对较低，且效果尚可，临床上还需根据患者具体情况个体化地选择合适的用药方案。
需明确的是，服用利伐沙班无须常规监测凝血功能并不等于无须监测。对于利伐沙班抗凝作用的常规监测可通过敏感性试剂测定抗Ⅹa因子的活性或凝血酶原时间（PT）来评定[19]。国际上一般通过活化部分凝血酶原时间（APTT）与国际标准化比值（INR）来观察利伐沙班的抗凝效果，此法不建议使用[20]。当出现严重出血、血栓栓塞、药物过量、急诊手术、需要溶栓或可疑依从性差等特定情况下，需要了解利伐沙班的抗凝效果以助临床决策时，可使用抗Ⅹa因子标准试剂盒分析测得利伐沙班的水平[20,21]。
4 利伐沙班出血风险及出血后应对
XALIA研究对利伐沙班安全性进行了进一步评估，大出血的发生率利伐沙班组为0.7%，标准抗凝组为2.3%，虽然差异有统计学意义，但在倾向评分调整后差异便消失[22]。其中记录有2个的致命性出血，都发生在标准抗凝组[23]。左丽等[14]曾报道1例使用利伐沙班后出现严重胃肠道出血并死亡的案例，并建议用药前必须权衡血栓栓塞事件与出血的风险。因此，在对患有DVT的患者进行抗凝治疗时，要随时对出血风险进行评估，并调整更为合理的方案治疗。抗凝治疗的出血风险评估是预防并发症的关键，一旦出血，产生治疗矛盾，要正确面对，积极处理。
对于出血的处理[9,19,24]，没有通用的统一方法，应该因不同个体和出血情况进行差异化处理。如果出血程度较轻，或出血发生在局部，应该先暂停药物，并局部压迫止血。如果出血是活动性、病理性的，则应该停止服用利伐沙班。利伐沙班半衰期为5～13h，其中，年轻人体内为5～9h，老年人体内为11～13h。半衰期较短，停药是利伐沙班最重要的“拮抗剂”。严重出血者，除停药外，在服药后几个小时内，可考虑使用活性炭或洗胃以减少利伐沙班的吸收。
当然，必要时可给予止血治疗，如凝血酶原复合物浓缩物（PCC）、新鲜冷冻血浆（FFP）、重组凝血因子Ⅶa(rFVHa）。是否需要进行手术或采取血流动力学支持、补液或输血等治疗措施，应该视情况而定。PCC在健康人群中的研究也证实了其能迅速且完全地逆转利伐沙班的抗凝作用[25]。有关Ⅹa因子特异性拮抗剂正处于研发阶段，结果证实，在健康人群中可以逆转大部分利伐沙班的抗凝活性，但其在临床的应用尚需进一步评估[19,20,21]。
5 围手术期的用药管理[9,26,27]
服用利伐沙班的患者接受手术，围手术期期间应该如何处理，目前研究给出的建议如下。（1）术前。(1)择期手术：在末次给药24h后进行；心脏大血管手术，术中需要低分子肝素或肝素抗凝的，术前按要求使用非口服抗凝药桥联或利伐沙班抗凝；(2)急诊手术：术前应监测凝血功能并给予PCC;(3)出血风险低的手术：尽量避免在使用利伐沙班2～4h内做产生创伤的行为。（2）术后。(1)手术（择期或急诊手术）或有创操作后：如果患者出血风险高，术后24h再开始口服利伐沙班。抗凝要在术后大出血风险降低后再进行。(2)术后恢复利伐沙班给药时：如果术后需要禁食时间较长而不能口服利伐沙班，但血栓栓塞风险较高的患者（如腹部手术），应该先使用非口服抗凝药物，直到结束禁食，再开始口服利伐沙班。
6 结语
就出血并发症而言，目前尚无任何一种抗凝药物是绝对安全的。相对于传统抗凝药物，直接凝血因子Ⅹa抑制剂利伐沙班是一种新型的、药效迅速的口服抗凝药物，其药物效应动力学和药代动力学与给药剂量成正比。临床试验中，利伐沙班起效不受食物限制，与其他药物和食物的相互作用小，治疗窗宽，作用可预测性好，且多次服用后不在体内积存，所以，不需要做常规的凝血监测[19,28,29]。现对于围手术期抗凝药物预防，以利伐沙班为代表的新型口服抗凝药物仍缺乏大规模的循证证据[30]。随着利伐沙班在临床上应用人群的增加，其治疗费用、应用剂量、出血风险及围手术期处理等新问题将需要更多的临床研究给出答案。
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