摘 要：目的 分析肝窦阻塞综合征（HSOS）患者临床及影像学表现（CT或MR），提高对本病的诊断水平。方法 回顾性分析2010年11月至2019年11月解放军总医院第五医学中心收治的40例HSOS患者的发病原因、临床表现、实验室检查及影像学表现。结果 40例HSOS患者中，31例有明确的药物服用史，以服用“土三七”者最多，占65.0%(26/40),5例为肝移植术后，1例为肾移植术后，3例病因不明。主要临床表现为腹胀、乏力、腹水等。实验室检查以天冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰基转移酶（GGT）、总胆红素（TBil）及直接胆红素（DBil）水平升高为主，分别占60.0%(24/40)、77.5%(31/40)、75.0%(30/40)、87.5%(35/40)，同时96.4%(27/28)的患者糖类抗原125 (CA125)水平升高显著，D-二聚体水平升高较为常见（95.2%,20/21）。影像学表现为肝脏弥漫性肿大，增强扫描肝实质呈“花斑样”“地图状”不均匀强化，延迟期强化明显，肝静脉周围肝实质强化程度较高，表现为特征性的“三叶草征”，肝静脉狭窄或显示不清，下腔静脉受压变细，同时常合并有腹水、胸腔积液及胆囊炎等肝外征象。结论 HSOS发病原因多样，以服用“土三七”为主，结合患者的发病原因、临床表现、实验室检查及影像学表现，可对该病做出正确诊断。
关键词：肝窦阻塞综合征 临床表现 影像学表现 土三七
Clinical and imaging analysis of patients with hepatic sinusoidal obstruction syndrome
Li Huizhen Cai Jianming Dong Jinghui Liu Yuan Ren Hongwei An Weimin
Department of Radiology, Fifth Medical Center of Chinese PLA General Hospital;
Abstract：Objective To explore the clinical and imaging manifestations(CT or MR) of hepatic sinusoidal obstruction syndrome(HSOS), and improve the diagnosis of this disease. Methods The etiology,clinical manifestations, laboratory examinations and imaging findings of 40 HSOS patients admitted to the Fifth Medical Center of the PLA General Hospital from November 2010 to November 2019 were retrospectively analyzed. Results Among the 40 HSOS patients, 31 had a clear history of drug use. Among them, "Tusanqi" took the most, accounting for 65.0%(26/40). Five cases were after liver transplantation, 1 case was after kidney transplantation, and 3 cases had unknown etiology. The main clinical manifestations were abdominal distension, fatigue, ascites, etc. In laboratory tests, the levels of aspartate aminotransferase(AST), γ-glutamyltransferase(GGT), total bilirubin(TBil) and direct bilirubin(DBil) were mainly increased, accounting for 60.0%(24/40), 77.5%(31/40), 75.0%(30/40) and 87.5%(35/40), respectively. Meanwhile, the level of carbohydrate antigen 125(CA125) was significantly increased in 96.4%(27/28) patients, and elevated D-dimer levels were more common(95.2%, 20/21). Imaging manifestations showed diffuse enlargement of the liver. The enhanced scanning showed liver parenchyma "plate-like" and "map-like" uneven enhancement, obvious enhancement in delayed phase, high degree of enhancement of liver parenchyma around hepatic veins, showing characteristic "clover sign", hepatic vein stenosis or unclear display, compression inferior vena cava and thinning, often accompanied by ascites, pleural fluid, cholecystitis and other extrahepatic signs. Conclusions There are various causes of HSOS, and the main reason is taking "Tusanqi". Combined with the causes of the disease, clinical manifestations, laboratory examination and imaging manifestations, the correct diagnosis of the disease can be made.
Keyword：Hepatic sinusoidal obstruction syndrome; Clinical manifestations; Imaging manifestations; Tusanqi;
肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome,HSOS）又名肝小静脉闭塞病（hepatic venoocclusive disease,HVOD），是由多种原因所致的肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞水肿、坏死、脱落，进而形成微血栓，引起肝淤血、肝损伤和门静脉高压的一种肝脏血管性疾病[1]。该病与布加综合征、肝硬化失代偿期及急性肝炎在临床表现和体征方面多类似。本研究拟分析40例HSOS患者的发病原因、临床表现、实验室检查及影像学表现，旨在提高对该病的诊断水平。
资料与方法
一、研究对象
回顾性分析2010年11月至2019年11月解放军总医院第五医学中心收治的40例HSOS患者。其中28例患者经肝穿刺活检明确诊断，余12例患者经服药史、实验室相关检查、临床表现及影像学检查予以确诊。所有患者根据其临床病史、实验室检查及介入造影均已排除布加综合征、胆汁淤积性肝病、酒精性肝病及自身免疫性肝病等。40例HSOS患者中，男性20例，女性20例，年龄29～87岁，平均年龄（60.2±14.3）岁。
二、诊断标准
肝脏穿刺活检是HSOS诊断的金标准，但HSOS发病时病情常较重，而且腹水反复、难以消退，在临床上获得肝脏的穿刺活检病理较难，因此根据该病的发病原因、临床表现、实验室检查及影像学表现进行诊断具有重要意义。HSOS的诊断需要参照Baltimore标准[2]或改良Seattle标准[3]和南京标准[4]，如表1。
三、观察指标
回顾性分析40例HSOS患者的发病原因、临床症状及体征、血常规、凝血功能、生化、肿瘤标志物等血清学指标，影像学表现，肝脏穿刺活检的病理报告。
结果
一、发病原因
40例HSOS患者中，31例发病与服用药物有关，其中65.0%(26/40）患者均有“土三七”服用史，5例与服用保健药品或其他中药方剂有关，具体成分不详；5例为肝移植术后（移植术后12 d至2个月余），1例为肾移植术后（移植术后15年）。其中肝移植患者术后均有服用他司莫克药物史，每次4mg，每12 h 1次，肾移植患者术后有长期服用雷帕霉素及硫唑嘌呤药物史；3例患者发病原因不明。服用土三七患者，主要服药方式为粉剂口服、泡酒、熬水或者配入其他中药中煎服，服药时间为1 d至3年余，发病时间为服药后的1 d至3年余，服药量为每天1～100 g，其他药物的服用剂量具体不详。
二、临床表现
40例HSOS患者中，临床表现以腹胀（87.5%,35/40）、乏力（57.5%,23/40）、纳差（47.5%,19/40）及腹水（95%,38/40）为主；部分患者出现黄疸（27.5%,11/40）、双下肢水肿（15%,6/40）、恶心（17.5%,7/40）；个别患者出现肝区不适（5%,2/40）、腹痛（2.5%,1/40）、呕吐（5%,2/40）等症状。
表1 HSOS的诊断标准
三、实验室检查
40例HSOS患者中，肝功能检查以天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase,AST）水平升高（60.0%,24/40）、γ-谷氨酰基转移酶（γ-glutamyltransferase,GGT）水平升高（77.5%,31/40）、总胆红素（total bilirubin,TBil）水平升高（75.0%,30/40）及直接胆红素（direct bilirubin,DBil）水平升高（87.5%,35/40）常见；同时，绝大多数患者出现胆碱酯酶（cholinesterase,CHE）水平降低（90.0%,36/40）及白蛋白（albumin,ALB）水平降低（80.0%,32/40）；半数患者出现乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）水平升高（50.0%,20/40）；少部分患者出现丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase,ALT）水平升高（27.5%,11/40）及碱性磷酸酶（phosphatase alkaline,ALP）水平升高（47.5%,19/40）。肿瘤标志物中，糖类抗原125 (carbohydrate antigen 125,CA125）水平升高最为显著（96.4%,27/28）。凝血功能检查以D-二聚体水平升高最为常见（95.2%,20/21）；半数以上患者出现凝血酶原活动度（prothrombin activity,PTA）降低（51.3%,20/39）；少数患者出现凝血酶原时间（prothrombin time,PT）延长（33.3%,13/39）及国际标准化比值（international normalized ratio,INR）升高（46.2%,18/39）。血常规多无异常，但是部分严重患者出现血红蛋白（hemoglobin,HB）水平降低（50.0%,20/40）及血小板计数（platelet count,PLT）减少（45.0%,18/40）。
四、影像学表现
40例HSOS患者中，36例患者行CT或MRI检查，余4例仅行超声检查。CT及MRI检查其影像学表现类似，平扫可见肝脏弥漫性肿大，肝实质密度及信号不均匀，增强扫描肝实质呈“地图状”“花斑样”不均匀强化，延迟期强化明显，同时肝静脉周围的肝实质强化程度更高，表现为特征性的“三叶草征”，肝静脉变窄或显示不清，下腔静脉肝内段受压变细。患者常合并有腹水、胸腔积液及胆囊壁水肿等肝外征象。40例HSOS患者中，肝脏肿大者35例，脾脏增大者21例，出现腹水者38例，肝静脉变窄或显示不清者21例，下腔静脉肝内段受压变细者20例，出现特征性“三叶草征”者17例，同时合并有胸腔积液、胆囊壁水肿者21例。另外，有8例患者出现食管及胃底静脉曲张，3例可见门静脉栓形成。
五、病理特征
40例HSOS患者中，28例患者进行了肝穿刺活检，病理以肝腺泡Ⅲ区为主的肝窦内皮细胞出现肿胀、损伤、脱落，肝窦可见显著扩张充血；肝细胞出现不同程度的肿胀、坏死，红细胞逐步渗入狄氏间隙内，肝内小静脉可见管壁增厚，管腔狭窄，甚至闭塞，可不出现纤维化或仅见汇管区的轻度纤维增生。
典型病例见图1。
讨论
目前认为HSOS的病因与以下几个方面相关：（1）植物毒素，尤其是吡咯类生物碱，如灌木茶中的毒素、狗舌草；（2）器官移植：如肝移植、肾移植及骨髓移植等，在骨髓移植中的发生率为5%～60%，术前肝功能不良、高剂量的放/化疗预处理为其危险因素[5];(3）化疗药物，如咪唑硫嘌呤；（4）其他原因：如艾滋病患者静脉注射毒品、少数妇女服用避孕药。在我国，HSOS主要是由服用含有吡咯生物碱（pyrrolidine alkaloid,PA）的中草药引起，以服用“土三七”者居多，其比例可以高达50.0%～88.6%[6]。“土三七”又被命名为三七草，此为菊三七的另一种叫法[7]，它是菊科植物的根，可以达到止血消肿、破血化瘀的效果，国内的学者在其内分离出了多种吡咯生物碱成分。在本研究中，31例HSOS患者的发病原因与服用药物有关，其中26例患者均有“土三七”服用史，所占比例65.0%，与相关报道[6,8]相符。其中5例为肝移植术后患者，术后均有服用他司莫克药物史，1例为肾移植术后患者，术后有服用雷帕霉素及硫唑嘌呤药物史。他司莫克与硫唑嘌呤均属于免疫抑制剂，有研究指出，应用免疫抑制剂可能会导致HSOS的发生[9]。同时国外相关文献也报道了他司莫克是引起HSOS的危险因素[10]。所以本研究中肝、肾移植患者发生HSOS的主要原因可能与他司莫克及硫唑嘌呤的长期服用有关。
本研究40例HSOS患者中，以中老年多见，平均发病年龄为（60.2±14.3）岁。郭严等[11]研究发现女性发病率高于男性，男女比例为1∶1.22，而本研究中，男女发病比例1∶1，无明显差异，与其报道不一致，可见HSOS在男女中的发病率并不绝对。肝穿刺活检是诊断HSOS的金标准[12]，主要表现为以肝腺泡Ⅲ区为主的肝窦内皮细胞的肿胀、损伤、脱落，肝窦可见显著扩张充血[13]。但常因患者伴有腹胀或大量腹水等，取得肝脏穿刺活检病理较困难，所以临床的诊断十分重要。需要临床医师综合判断患者的病史、实验室检查、临床表现及影像学表现，这里需要注意与肝硬化及布加综合征等相鉴别。HSOS的主要临床表现包括肝脏肿大、腹胀、腹水、肝区疼痛、乏力、纳差、黄疸等[14]，本研究中仅个别患者出现肝区不适及腹痛，考虑可能与肝脏增大程度有关，肝脏增大程度不够，肝包膜未被明显牵拉，所以肝区疼痛并不明显。实验室检查中大多数患者的血常规未见明显异常，合并感染时常伴有白细胞计数升高，一些严重的患者可出现血小板进行性减少。肝功能异常主要表现为血清TBil水平的升高[4]，还可有AST、ALT和/或ALP、GGT水平的升高。本研究中，87.5%(35/40）的患者DBil水平升高，75.0%(30/40）的患者TBil水平升高，27.5%(11/40）的患者ALT水平升高，60.0%(24/40）的患者AST水平升高，77.5%(31/40）的患者GGT水平升高，与报道基本一致。
图1 肝窦阻塞征患者影像学及病理表现。图A为CT平扫示肝脏增大，肝实质密度不均匀稍减低；图B为CT增强动脉期示肝实质呈“斑片状”强化；图C为CT增强门脉期示肝静脉周围明显强化，呈特征性“三叶草征”（黑色箭头所示），肝静脉显示欠清，同时可见食管静脉曲张（红色箭头所示）；图D为CT增强延迟期冠状位示下腔静脉肝内段明显变窄（黑色箭头所示）；图E为MRI增强延迟期示肝静脉变窄，显示较CT清晰；图F为病理检查显示以肝腺泡Ⅲ区为主的肝窦内皮细胞的肿胀、损伤、脱落，肝窦可见显著扩张充血（HE染色，×100)
HSOS患者中CA125水平常显著升高，研究显示此项表现可作为HSOS早期诊断指标之一[15]。本研究有28例患者进行了肿瘤标志物的检查，27例患者出现了CA125水平的升高，占96.4%，同时该指标升高比例也是该病所有实验室检查中变化最为显著的。相关研究认为，CA125水平的升高可能与腹水刺激腹膜上皮细胞产生有关[16]。本研究中38例患者伴有腹水，这也就导致了CA125水平显著升高。本研究中D-二聚体水平升高者占95.2%(20/21），同时一半以上患者出现了PTA降低（51.3%,20/39），考虑可能与肝损伤及肝淤血有关。
影像学检查对HSOS的鉴别诊断具有重要的意义。在布加综合征中，尾状叶静脉承担着肝内静脉的分流，导致尾状叶及中心肝段因丰富的血流而出现代偿性肥大，影像学表现为尾状叶及中心肝段的肥大，增强扫描异常强化，表现为第一肝门周围的“扇形”强化，而HSOS表现为第二肝门处的“三叶草征”，这一特征性表现对二者的鉴别诊断具有重要意义。肝硬化患者有着长期慢性肝病基础史，体格检查不会出现下腔静脉阻塞的体征，体表曲张的静脉表现为海蛇头样，以脐部为中心呈放射状排列，曲张静脉的引流方向和布加综合征患者明显不同，呈离心性，影像表现为肝脏体积的缩小，肝脏活检可见假小叶的形成。本研究中HSOS患者的CT及MRI影像学表现类似，平扫可见肝脏弥漫性肿大，肝实质密度及信号不均，增强扫描肝实质呈“地图状”“花斑样”不均匀强化，延迟期强化明显[17]，肝静脉周围的肝实质强化程度较高，表现为特征性的“三叶草征”，肝静脉狭窄或显示不清，下腔静脉肝段受压变细，常合并有腹水、胸腔积液及胆囊壁水肿等肝外征象。这与国内外的多数影像学报道是相一致的[18-20]。
综上所述，我国HSOS的主要发病原因为服用“土三七”，因该病临床表现缺乏特异性，容易导致误诊或漏诊，所以当临床上出现以腹胀、腹水、乏力及纳差为主要表现的患者时，同时实验室检查显示肝功能异常及CA125水平的升高，需详细询问其病史，特别是服药史，主要是有无“土三七”的服用史，在排除了其他原因引起的肝脏疾病的情况下，结合影像学表现可以考虑HSOS的诊断。
[1] Wang JY, Gao H. Tusanqi and hepatic sinusoidal obstruction syndrome[J]. J Dig Dis, 2014, 15(3):105-107.
[2] McDonald GB, Hinds MS, Fisher LD, et al. Veno-occlusive disease of the liver and multiorgan failure after bone marrow transplantation:a cohort study of 355 patients[J]. Ann Intem Med, 1993, 118(4):255-267.
[3] Jones RJ, Lee KS, Beschomer WE, et al. Venoocclusive disease of the liver following bone marrow transplantation[J]. Transplantation, 1987,44(6):778-783.
[4] 中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见(2017年,南京)[J].临床肝胆病杂志, 2017, 33(9):1627-1637.
[5] de Lédinghen V, Villate A, Robin M, et al. Sinusoidal obstruction syndrome[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2020, 44(4):480-485.
[6] 刘建伟,逄菲,王青.吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征1例报道[J].胃肠病学和肝病学杂志, 2020, 29(5):593-595.
[7] 李胤蒴,保洁,徐芸. 16例吡咯生物烷生物碱相关肝窦阻塞综合征的临床病理分析[J].中华肝脏病杂志, 2020, 28(4):332-337.
[8] 任晓非,诸葛宇征,陈世耀,等.土三七相关肝窦阻塞综合征的全国多中心临床调研分析[J].中华消化杂志, 2017, 37(8):523-529.
[9] 王峻瑶,张国艳,朱元民,等.肝窦阻塞综合征9例的临床分析[J].首都医科大学学报, 2014, 35(5):604-607.
[10] Agrawal V, Ranganath P, Ervin KD, et al. Effect of Sirolimus levels between days 11 and 20 after allogeneic stem cell transplantation on the risk of hepatic sinusoidal obstruction syndrome[J]. Bone Marrow Transplant, 2021, 56(1):121-128.
[11] 郭严,张世荣,文良志,等.我国吡咯烷生物碱致肝窦阻塞综合征的临床特征分析[J].临床肝胆病杂志, 2018, 34(6):1277-1281.
[12] 杨小倩,李骞,叶进,等.吡咯烷生物碱导致的肝窦阻塞综合征的MRI特点[J].临床消化病杂志, 2019, 31(3):129-132.
[13] Takashi M, Hironori H, Katsunobu O, et al. PhosphodiesteraseⅢinhibitor attenuates rat sinusoidal obstruction syndrome through inhibition of platelet aggregation in Disse's space[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2018, 33(4):950-957.
[14] 朱成凯,张峰,诸葛宇征,等. 115例土三七致肝窦阻塞综合征的临床特点分析[J].中华消化杂志, 2017, 37(7):448-452.
[15] Petaja J, Pitkanen S, Vettenranta K. Serum tumor maker CA125 is an early and sensitive indicator of veno-occulusive disease in children undergoing bone marrow transplantiation[J]. Clin Res, 2000, 6(2):531-
[16] 5祖35晓.满,王春峰,张连峰,等.土三七致肝窦阻塞综合征53例临床特征与诊疗分析[J].中国实用医刊, 2019, 46(11):4-8.
[17] Li X, Yang X, Xu D, et al. Magnetic Resonance Imaging Findings in Patients With Pyrrolizidine Alkaloid-Induced Hepatic Sinusoidal Obstruction Syndrome[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2017, 15(6):955-957.
[18] 俞傲,吕维富,周春泽,等.肝窦阻塞综合征CT和MRI表现[J].中国介入影像与治疗学, 2020, 17(4):220-223.
[19] Liu F, Rong X, Guo H, et al. Clinical characteristics, CT signs, and pathological findings of Pyrrolizidine alkaloids-induced sinusoidal obstructive syndrome:a retrospective study[J]. BMC Gastroenterol,2020, 20(1):121-128.
[20] Yang XQ, Ye J, Li X, et al. Pyrrolizidine alkaloids-induced hepatic sinusoidal obstruction syndrome:pathogenesis, clinical manifestations,diagnosis, treatment, and outcomes[J]. World J Gastroenterol, 2019, 25(28):3753-3763.