摘 要：目的：探究发生医院感染的肾脏疾病患者的临床特征、病原学特点及预后影响因素。方法：回顾性分析2011年12月至2021年12月国家肾脏疾病临床医学研究中心收治的肾脏疾病合并医院感染的患者，分析其临床资料、病理诊断及预后不良的危险因素。结果：152例合并院内感染的患者中以肺部感染(51例，33.55%)最常见。84例患者培养出病原菌123株，多重耐药菌占比40.65%。病原菌以大肠埃希菌最常见(15.45%),其次是金黄色葡萄球菌(10.57%)。17例(11.18%)医院内感染患者预后不良，入院时高中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、低CD4+淋巴细胞计数、感染多重耐药菌是患者预后不良的独立危险因素。联合入院时NLR和感染时C反应蛋白对院内并发感染患者预后不良具有预测价值(AUC=0.715,P<0.001)。结论：对于入院时高NLR和医院内多重耐药菌感染的肾脏病患者应早期识别，以降低不良结局风险。
关键词:医院感染;中性粒细胞/淋巴细胞比值;病原菌;
Clinical characteristics and prognosis of patients with nosocomial infection in renal ward
ZHU Wenting ZHANG Lihua ZHU Shuhua JIAO Chenfeng WANG Jingjing SHEN Xiaoyue
XIE Honglang
National Clinical Research Center of Kidney Diseases, Jinling Hospital,Nanjing Medical University
Department of Disease Prevention and Control,Jinling Hospital,Nanjing University School Medicine
Abstract：Objective:To investigate the clinical characteristics, pathogenetic features and prognostic factors of patients with renal disease who developed hospital-acquired infections. Methodology:Patients with renal diseases combined with hospital-acquired infections admitted to the National Center for Clinical Medical Research in Kidney Diseases from December 2011 to December 2021 were retrospectively analyzed for their clinical data, pathological diagnosis and risk factors for poor prognosis. Results:Among 152 patients with combined nosocomial infections, pulmonary infections(51 cases, 33.55%) were the most prevalent. In 84 individuals, 123 pathogenic strains were cultured, and 40.65% of those strains were multidrug resistant bacteria. The most prevalent pathogen was Escherichia coli(15.45%), which was followed by staphylococcus aureus(10.57%). High neutrophil-to-lymphocyte ratio(NLR), low CD4+lymphocyte count at the time of admission, and infection with multi-drug resistant organisms were independent risk factors for poor prognosis in 17 patients(11.18%) with nosocomial infections. In patients with nosocomial infections, the combination of NLR upon admission and CRP at the time of infection had prognostic value for a poor prognosis(AUC=0.715, P<0.001). Conclusion:Patients with kidney diseases and hospital-acquired infection presented with high NLR and multi-drug resistant bacteria infection should be identified early to reduce the risk of poor outcome.
Keyword：nosocomial infection; neutrophil-to-lymphocyte ratio; pathogenic bacteria;
肾脏疾病患者常使用激素和免疫抑制剂，同时并存的低蛋白血症、蛋白质—能量营养不良、肾功能损害及贫血等因素，导致发生感染风险明显增加[1],严重影响患者预后[2],成为仅次于心血管疾病的并发症和死因[3]。肾脏疾病患者发生各类感染[4,5]和医院内感染[6]的风险均明显增加，但目前对于肾脏疾病患者合并医院获得性感染的预后分析研究较少。本研究旨在探讨肾脏疾病入院后并发医院感染患者的临床特征、病原学特点以及影响预后的风险因素。
对象和研究方法
研究对象 2011年12月至2021年12月在国家肾脏疾病临床医学研究中心住院期间确诊医院内感染的患者，均符合中华人民共和国卫生部[2001]《医院感染诊断标准》,本文中包括以下情形：(1)无明显潜伏期的感染，发生在入院48 h后；有明确潜伏期的感染，自入院起超过平均潜伏期后发生的感染；(2)本次感染直接与上次住院有关；(3)在原有基础上出现其他部位新发感染(除外脓毒血症迁徙灶),或在原感染已知病原体基础上又分离出新的病原体(排除污染和原来的混合感染)[7]。排除原有的慢性感染在院内急性发作的患者，如乙型肝炎、丙型肝炎、结核等。
资料收集 一般资料：性别、年龄、肾脏病病程、病理诊断、住院资料、激素和免疫抑制剂治疗情况，急性肾损伤(AKI)、有创操作史等。实验室检查：入院及感染时血常规、C反应蛋白(CRP)、血清白蛋白、血清肌酐、根据CKD-EPI公式估算的肾小球滤过率(eGFR)、CD4+T淋巴细胞计数，以及中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)。
病原体培养及药敏结果 细菌培养鉴定和药敏实验采用法国生物-梅里埃VITEK-compact2微生物分析系统进行。实验室数据均来自医院电子病历。排除同一名患者同一次住院期间同种标本的重复阳性结果。
相关定义 (1)肺部感染：胸部CT显示新发浸润性病变，并出现新发化脓性痰液、慢性痰液性质改变或发热中任何一项。(2)上呼吸道感染：出现发热、咽痛或咽部烧灼感伴或不伴流涕、咳嗽等症状合并周围血象高，不伴有胸部影像学检查异常。(3)多重耐药菌(MDRO):对3类及以上(每类≥1种)抗菌药物耐药[8]。(4)留置动、静脉导管：住院期间患者置入中央或外周动脉/静脉导管用于治疗。(5)有创操作：指患者入院后、感染前进行的有创操作，包括骨髓穿刺术、胸腔穿刺术、腹腔穿刺术、腰椎穿刺术、经皮肾穿刺术、皮肤软组织活检术等。(6)预后不良：指患者死亡或因病情危重放弃治疗。
统计学方法 采用《spss 26.0》软件进行数据分析。正态分布计量资料用均数±标准差表示，组间比较用t检验。非正态分布计量资料用中位数(四分位间距)表示，组间比较采用非参数秩和检验。计数资料用例数及百分比表示，组间比较用卡方检验或Fisher精确检验。单因素分析采用二元Logistic回归分析，以单因素分析中P<0.05的变量为候选变量，进入多因素Logistic回归模型分析，采用前进LR方法进行多因素筛选。采用ROC曲线下面积(AUC)评价多因素回归模型的预测价值。采用非参数法来比较NLR与其他指数的AUC,所有检验均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
一般资料 共纳入152例医院感染患者，男、女各76例，中位年龄41岁，住院天数18(13, 27) d, 住院至感染起病的时间7(4, 13)d。原发病：狼疮性肾炎44例，膜性肾病18例，IgA肾病17例，局灶节段性肾小球硬化12例，抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎10例，单克隆免疫球蛋白沉积病5例，微小病变性肾病、足细胞病、糖尿病肾病、肾淀粉样变性、多发性骨髓瘤肾病各4例，抗肾小球基膜(GBM)肾炎3例，急性间质性肾炎、血栓性微血管病各2例，肾移植术后、急性肾小管坏死、过敏性紫癜性肾炎、高血压肾损害、薄基膜肾病、IgG4相关肾病、重叠综合征、肾小球膜增生样病变、肾小球结节样病变、系膜增生性肾炎各1例，余9例未行肾活检。感染前1月104例(71.05%)服用激素(表1)。
67.76%医院感染以发热为首发症状，19.74%出现咳嗽咳痰。感染部位中肺部感染51例(33.55%),上呼吸道感染22例(14.47%),皮肤软组织感染20例(13.16%)。出院时病情好转135例(88.82%)。17例(11.18%)预后不良的患者，原发病以狼疮性肾炎(47.05%)及ANCA相关性血管炎(29.41%)为主，并以肺部感染(52.94%)和革兰阴性菌感染(60.87%)为主(表2)。
病原学分析 84例患者培养出123株病原菌(20例培养出两种及以上病原菌),标本来源：血液42.28 %、痰液30.89%、尿液13.01%、静脉置管导管尖端4.88 %、引流管2.44%、腹水1.63 %、分泌物1.63%、穿刺液1.63%、导尿管0.81%、肺泡灌洗液0.81%。123株病原株中，革兰阴性菌60株(48.78%)、革兰阳性菌48株(39.02%)、真菌15株(12.20%)。最常见病原菌包括大肠埃希菌(15.45%)、金黄色葡萄球菌(10.57%)、肺炎克雷伯菌(9.76%)和表皮葡萄球菌(9.76%)(图1)。分离出MDRO 50株(40.65%),占上述各菌的比率分别为89.47%、30.77%、25%、58.33%。MDRO感染组较非MDRO感染组预后差(P=0.025)。预后不良组患者中耐甲氧西林的凝固酶阴性的葡萄球菌(MRCONS)以及混合病原菌感染的比例明显高于预后好转组(P<0.05)(表2)。
血培养分离出52株病原菌，前三位病原菌分别是大肠埃希菌(19.23%)、表皮葡萄球菌(13.46%)、凝固酶阴性葡萄球菌(11.54%)。痰培养分离出38株病原菌，以白假丝酵母菌(18.42%)、铜绿假单胞菌(13.16%)、肺炎克雷伯菌(10.53%)、鲍曼不动杆菌复合群(10.53%)多见。
预后危险因素 预后不良患者感染前1个月激素剂量更高，入院时总淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞计数和血红蛋白更低，入院时NLR和感染时CRP更高(表3)。Logistic回归模型发现，校正年龄、性别、糖尿病、高血压、心血管疾病等因素影响后，入院时NLR、CD4+T淋巴细胞计数和MDRO是并发医院感染患者预后不良的独立危险因素(P<0.05)(表4)。
NLR和CRP预测医院感染的价值 入院时NLR(AUC=0.656,P=0.036)和感染时CRP(AUC=0.697,P=0.008)对医院感染患者预后不良具有预测价值(图2)。当NLR>5.88时，其诊断医院感染患者预后不良的敏感度为64.71%,特异度为68.15%。当CRP>18.05,其诊断预后不良的敏感度为82.35%,特异度为51.85%。联合两个指标时，其预测价值更高(AUC=0.715,P<0.001)。
讨 论
本研究回顾性分析了肾脏疾病并发医院感染患者的临床资料，发现预后不良的17例(11.18%)患者中，原发病以狼疮性肾炎(47.05%)及ANCA相关性血管炎(29.41%)为主；入院时高NLR、低CD4+T淋巴细胞计数、感染MDRO增加不良预后的风险。
NLR代表了促炎症反应与抗炎症反应的平衡，受生理、病理和物理因素的影响较小，且简单易获取[9]。文献报道，NLR与循环[10]、消化[11]、泌尿[12]、风湿免疫[9]等多个系统的疾病发生、发展、病情严重程度及预后密切相关。Ciray等[13]发现NLR可以反映糖尿病肾病(DN)患者的炎症状态。Bu等[14]认为NLR与严重脓毒性患者AKI的发展有关，并且可能对脓毒性AKI的风险进行分层的潜力。本研究发现，入院时NLR是医院感染患者预后不良的独立危险因素，当NLR>5.88时，其诊断预后不良的敏感度为64.71%,特异度为68.15%,提示通过监测 NLR 水平，能尽早发现异常的炎症状态，积极进行干预，防止疾病恶化。
本研究中发生医院感染前1月108例(71.05%)患者使用激素，中位激素剂量25 mg/d。糖皮质激素发挥着许多复杂的免疫抑制作用，可促进骨髓制造中性粒细胞的功能，使血液中中性粒细胞增多[15],迅速将机体的淋巴细胞从循环中重新分配，耗尽循环中的CD4+T和CD8+T淋巴细胞，诱导细胞免疫缺陷，增加各种机会性感染的风险[16,17]。Li等[18]研究发现强的松累积剂量高和CD4+T淋巴细胞计数低是原发性肾病综合征(PNS)患者严重感染的两大危险因素。免疫抑制剂治疗3个月左右、CD4+T淋巴细胞计数<250个/μL是PNS患者发生危重感染的高危时期[19]。监测外周血淋巴细胞亚群还可以有效筛选机会感染风险大的肾移植受者[20]。故入院前已经激素治疗，NLR升高且CD4+T淋巴细胞计数降低的患者应警惕并发院内感染且预后不良的风险。
临床上广谱抗菌药物的广泛使用加剧了MDRO感染的形势，增加预后不佳风险[21]。由于大肠埃希菌有多种耐药机制，如产β-内酰胺酶、A类碳青霉烯酶、头孢菌素酶、膜孔蛋白变异、生物被膜的形成、抗菌药物的主动外排等[22],多重耐药的肠杆菌科细菌已经成为医院感染的主要病原体[23]。有研究发现，碳青霉烯类抗菌药物暴露增加了鲍曼不动杆菌复合群(AB)感染发生的概率，导致多重耐药，是AB感染者预后不良的独立危险因素[24]。
本研究为单中心回顾性研究，样本量较小，缺乏未发生医院感染的肾脏疾病患者的对照，难以确定肾脏疾病并发医院感染的独立相关因素；同时纳入研究的患者疾病种类复杂，不同种疾病间影响预后的因素可能存在偏倚，需待后续进一步对患者进行倾向配对评分研究。
总之，对于既往接受过较大剂量激素治疗，入院时高NLR和医院内多重耐药菌感染的肾脏病患者应早期识别，以降低不良结局风险。
[1] Levey AS,Coresh J,Bolton K,et al.K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease:evaluation,classification,and stratification.Am J Kidney Dis,2002,39(2 Suppl 1):S1-S266.
[2] Ishigami J,Grams ME,Chang AR,et al.CKD and risk for hospitalization with infection:the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study.Am J Kidney Dis,2017,69(6):752-761.
[3] Agodoa L.United States Renal Data System (USRDS):current and future perspectives.Nefrologia,2000,20:13-16.
[4] 李喆，陶磊，许书添，等.慢性肾脏病继发结核病患者的临床特征及预后.肾脏病与透析肾移植杂志，2020,29(5):426-432.
[5] Yang C-Y,Yang A-H,Yang W-C,et al.Risk factors for Pneumocystis jiroveci pneumonia in glomerulonephritis patients receiving immunosuppressants.Intern Med,2012,51(20):2869-2875.
[6] 樊佳，韩飞，王仁定，等.慢性肾脏病患者发生医院感染的临床分析.中华医院感染学杂志，2012,22(22):5015-5017.
[7] 卫生部.医院感染诊断标准 (试行).中华医学杂志，2001,81(5):314-320.
[8] 李春辉，吴安华.MDR,XDR,PDR 多重耐药菌暂行标准定义——国际专家建议.中国感染控制杂志，2014,13(1):62-64.
[9] Li L,Xia Y,Chen C,et al.Neutrophil-lymphocyte ratio in systemic lupus erythematosus disease:a retrospective study.Int J Clin Exp Med,2015,8(7):11026-11031.
[10] Liu X,Zhang Q,Wu H,et al.Blood neutrophil to lymphocyte ratio as a predictor of hypertension.Am J Hypertens,2015,28(11):1339-1346.
[11] Acarturk G,Acay A,Demir K,et al.Neutrophil-to-lymphocyte ratio in inflammatory bowel disease-as a new predictor of disease severity.Bratisl Lek Listy,2015,116(4):213-217.
[12] Okyay GU,,et al.Neutrophil to lymphocyte ratio in evaluation of inflammation in patients with chronic kidney disease.Ren Fail,2013,35(1):29-36.
[13] Ciray H,Aksoy A,Ulu N,et al.Nephropathy,but not angiographically proven retinopathy,is associated with neutrophil to lymphocyte ratio in patients with type 2 diabetes.Exp Clin Endocrinol Diabetes,2015,123(05):267-271.
[14] Bu X,Zhang L,Chen P,et al.Relation of neutrophil-to-lymphocyte ratio to acute kidney injury in patients with sepsis and septic shock:a retrospective study.Int Immunopharmacol,2019,70:372-377.
[15] Lewis JD,Bilker WB,Brensinger C,et al.Hospitalization and mortality rates from peptic ulcer disease and GI bleeding in the 1990s:relationship to sales of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and acid suppression medications.Am J Gastroenterol,2002,97(10):2540-2549.
[16] Youssef J,Novosad SA,Winthrop KL.Infection risk and safety of corticosteroid use.Rheumatic Disease Clinics,2016,42(1):157-176.
[17] 李喆，叶子，程健，等.艾滋病与慢性肾脏病患者耶氏肺孢子菌肺炎的临床特征比较.肾脏病与透析肾移植杂志，2022,31(4):310-316.
[18] Li J,Zhang Q,Su B.Clinical characteristics and risk factors of severe infections in hospitalized adult patients with primary nephrotic syndrome.J Int Med Res,2017,45(6):2139-2145.
[19] 陈乐波，董建华，许书添.肾病综合征合并重症感染的临床特征与危险因素.肾脏病与透析肾移植杂志，2018,27(1):18-23.
[20] Fernández M,López-Medrano F,Allende LM,et al.Kinetics of peripheral blood lymphocyte subpopulations predicts the occurrence of opportunistic infection after kidney transplantation.Transpl Int,2014,27(7):674-685.
[21] Lee C-R,Lee JH,Park KS,et al.Global dissemination of carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae:epidemiology,genetic context,treatment options,and detection methods.Front Microbiol,2016,7:895.
[22] Huang SR,Liu MF,Lin CF,et al.Molecular surveillance and clinical outcomes of carbapenem-resistant Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae infections.J Microbiol Immunol Infect,2014,47(3):187-196.
[23] Japoni-Nejad A,Ghaznavi-Rad E,Van Belkum A.Characterization of plasmid-mediated AmpC and carbapenemases among Iranain nosocomial isolates of Klebsiella pneumoniae using phenotyping and genotyping methods.Osong public health and research perspectives,2014,5(6):333-338.
[24] 谢海雄，张韵.碳青霉烯类药物暴露对鲍曼不动杆菌感染多重耐药及预后影响.中华实验和临床感染病杂志 (电子版),2019,13(2):140-145.