摘 要： 随着我国老龄化的不断进展,存在认知功能障碍的人群逐年升高,从发病起始的记忆力减退到影响自身的日常生活能力和生活质量,其进展速度日益加快,不仅影响患者本人及家属的日常生活,对社会亦是一种负担。而这种介于正常认知的减退和临床痴呆之间的这种非正常状态被称作轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI),轻度认知功能障碍在发病早期其临床症状尚不明显,易与老龄化、记忆力下降等情况混淆,容易忽视,待其症状进一步加重,才被重视,临床通过一系列检查进行明确诊断,但是对于该病的治疗临床上尚未出现统一的方案,各国学者仍在不断的探索新的治疗方法(不仅是药物,更包括物理疗法等)来预防、治疗以及延缓其进展为痴呆,虽然治疗该病的药物种类较多,但是目前临床并没有针对轻度认知功能障碍的首选药物或治疗方案,再者,轻度认知功能障碍的预后也可出现不同的状态,可逆性差,并且进一步转化为痴呆(Alzheimer disease,AD)的可能性较高,每年以10%-15%的比例进一步转化为痴呆(AD)。对最近几年轻度认知障碍(MCI)的基本概念、流行病学、发病原因、发病机制(包括西医发病机制以及中医辨病辩证)、临床分型、诊断方法、诊断标准、临床表现和治疗(包括西医治疗以及中医辨证论治)的临床研究进展做一综述。
关键词： 轻度认知功能障碍; MCI; 痴呆; 中西医结合治疗; 药物治疗; 物理疗法; 综述; 研究进展;
Abstract： With the aging in China,the number of people who have cognitive impairment is rising year by year.From the decline of memory at the beginning until the disease influence on the people's daily life ability and quality,the speed of its progress is increasing rapidly.It not only affects the daily life of patients and their families,but also is a burden to the society.This abnormal state between the decline of normal cognitive and clinical dementia is called mild cognitive impairment( MCI).Its clinical symptoms are not obvious in the early stage.It is easily confused with aging of people and memory decay and is also overlooked easily.To be further aggravated,this disease will be more serious.The clinical diagnosis is clear through a series of examinations.However,there is no unified treatment plan of the disease.Scholars all over the world are still exploring new treatment methods( not only drugs,but also physical therapy) to prevent,treat and delay its progress.Although there are many kinds of drugs to treat the disease,at present,there is no preferred drugs or treatments.Furthermore,the prognosis may be different with poor reversibility and it is more likely to turn into dementia.Every year 10% ～ 15% of them are further converted into dementia.In this paper,there is a summary of the basic concepts,epidemiology,etiology and pathogenesis( including pathogenesis of western medicine and syndrome differentiation of traditional Chinese medicine) in recent years.
Keyword： mild cognitive impairment; MCI; dementia; integrated traditional Chinese and western medicine; drug therapy; physical therapy; review; research progress;
轻度认知功能障碍[1](Mild Cognitive Impairment,MCI)的概念是在1996年由Petersen提出，被定义为一种处于正常认知衰减与疾病痴呆之间的临床状态，亦称作记忆能力、语言能力、视空间能力、计算力和理解力等多种认知功能障碍症状集合[2]。根据患者损害区域的不同，将MCI主要分为单个或多个记忆认知区域障碍、单个或多个非记忆认知障碍等4个亚型，其中单个记忆认知区域损害主要进展的结果为阿尔茨海默病，是4个亚型中最为常见的类型，非记忆认知领域相对保持完整。我国MCI的发病率高达14.7%[3]。所以对该病的早期识别、早期诊断、转化预测及进行不同的干预治疗具有重要的临床意义。本研究对于近年来轻度认知障碍进行系统性的概述、分析。
1 、流行病学调查
随着年龄增高，MCI患病率呈递增趋势，根据2017年AAN轻度认知功能障碍实践指南[4],60～84岁患者，以每4年为1个年龄阶段MCI的患病率分别为6.7%,8.4%,10.1%,14.8%和25.2%,MCI同与之相对应的对照组比较，进一步进展为痴呆的风险较高。根据我国大样本调查结果[3,4,5]，每年轻度认知功能障碍患者中进展为AD的患者大约有10%～15%，大约有1/2的MCI患者每3～4年就会进一步发展为痴呆，专家提出在我国AD患者中约2/3的是由MCI进展而来[5]，而且健康老年人以1%～2%的转变率进展为阿尔茨海默病[6]。因此早期发现MCI有助于更早地预防并诊断阿尔茨海默病(AD)，进而减缓疾病进展。
2、 发病原因及发病机制
2.1、 发病原因
MCI有多种影响因素，以心脏病、高血压等血管因素[7,8,9,10]，脑卒中后的脑白质病变等疾病因素[11]，基因突变等遗传学因素[12]，人体脏器功能不全等系统性疾病为主要因素，次要因素包括代谢方面、创伤方面、中毒、感染方面、内分泌方面、营养缺乏方面等疾病[13]。此类研究显示患者的性别、婚姻生活、文化底蕴、生活方式及水平等也与其密切相关[14]。
2.2、 发病机制
2.2.1、 西医病机
现代医学认为tau蛋白异常、β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)、胆碱酯酶系统的异常、氧化应激等[15]四个方面为MCI的主要发病机制。ApoE￡4基因突变[16]导致神经毒性过渡积累，形成了Aβ，Aβ沉积则形成老年斑，老年斑则是该病典型的病理[17];神经纤维缠结是由于tau蛋白异常后导致神经元细胞的结构及功能发生改变而形成，是该病的另外一种病理改变，其结果导致细胞死亡，最终丧失功能。相关研究显示载脂蛋白(Apolipopro-tein,ApoE)是MCI转化为痴呆的预测因子，且与该蛋白的基因多态性相关[18,19]。
2.2.2、 辨病辨证
中医四诊合参，结合临床发病特点，属“健忘”范畴[20]。《灵枢·经脉》曰:“人始生，先成精，精成而脑髓生”，其含义为肾精不足，精无以成，脑髓无以生，髓海空虚，脑失所养，功能失调，故出现遇事善忘、反应迟缓等症状。《医学心悟·健忘》记载:“肾主智，肾虚则智不足”，同时也说明肾精亏虚也会影响智力的改变。田金洲等[21]研究表明MCI的最常见的中医证候是肾精亏虚型。陈黎明通过研究后认为肾虚精亏是MCI主要的发病本质，而最开始出现的病理证型为肾虚血瘀型，本虚标实，二者互为因果，导致人体各组织器官加速衰老，从而加重大脑的老化。
3 、临床诊断
3.1、 诊断方法
临床上广泛应用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[22]和简易精神状态检查表(MMSE)[23]来诊断并研究轻度认知功能障碍患者的认知功能，前者最为常用，但是相关研究表明该量表对MCI患者和早期痴呆的筛查敏感性较低[24]，故主要筛查轻度认知功能障碍和血管性认知障碍的工具为MoCA[22]。提示性回忆测试、画钟测验等方法也可用于评估患者的认知功能，目前尚无数据支持其对MCI的筛查敏感性和准确性[25]。
3.2、 诊断标准
目前对于轻度认知功能障碍的诊断并无统一。
3.2.1、 Petersen诊断标准
(1)记忆功能受损为主;(2)日常生活不受影响;(3)整体认知功能正常;(4)记忆减退的程度与年龄不符;(5)临床尚且不能诊断为痴呆。
3.2.2、 阿尔茨海默病学会和美国国家衰老研究所(2011)
(1)与患者相关人员以及专业医生等担忧患者的认知变化;(2)单一或多个认知区域同时受损;(3)日常生活尚且独立;(4)排除痴呆。
4 、临床表现
记忆及其他认知功能的下降。可能出现焦虑、抑郁、淡漠、易怒等症，少数MCI患者亦可出现行为活动的异常、欣快感等精神障碍类症状。
5、 治疗
5.1、 治疗原则
5.1.1、 西医治疗
AAN指南指出[26],MCI是一组异质性人群，要根据三级预防的原则进行治疗，首先早期发现并控制潜在的危险因素，诊断明确后根据病因或症状进行治疗，一旦无法根治疾病时，延缓病情的继续发展。
5.1.2、 辨证论治
流行病学研究表明，肾精亏虚证与MMSE、MOCA评分均呈显着负相关性，故在治疗方面，重视填精补髓，补益虚损[27,28]。并且针对轻度认知功能障碍，中医主要辨别虚实，虚证则以补益为主，痰瘀互结则以化痰活血为主。胡科等[29]运用健脑补肾丸，黄小波等[30]运用脑康Ⅱ号，李群伟等[31]运用加味地黄饮子汤等治疗MCI，其病机均为肾精亏虚型。相关药理研究发现[32,33]，补肾类中药对脑内神经递质具有调节功能，还有抗氧化、损伤，降低脑组织中5-羟色胺的含量等一系列功能，减慢患者大脑衰退的速度，改善患者学习记忆等能力。杨承芝等[34]总结其治疗老年认知损害经验，概括为“补肾化痰活血”三法六字，强调肾精亏虚、髓海不充是发病基础，补肾填精应贯穿该病治疗始终，达到“气血条达”的治疗境地。
5.2 、治疗方法
5.2.1 、一般治疗
对患者的生活行为进行干预、适合患者的身体方面的锻炼、适量的社交及益智的活动、认知训练等。
5.2.2 、西医治疗
治疗该病的主要方法，将治疗方法分为改善症状类和调节疾病类。但临床目前无FDA批准的首选药物。(1)对因治疗，相关药物文献提示，他汀类药物可促进胆固醇稳态恢复[35]，从而降低心脑血管疾病诱发轻度认知功能障碍的发生发展[36]，阻止患者的认知功能的进一步降低;营养不良的患者可针对其缺乏的物质予以营养补充剂，例如维生素、叶酸缺乏时，予以补充喋酰谷氨酸和维生素[37];中风后的MCI则积极治疗原发病，防止认知的进一步下降[38]。根据患者病情及体质的差异予以个体化的治疗方案，进行疗效监测。(2)对症治疗，胆碱酯酶抑制剂通过减少胆碱酯酶的失活而改善患者认知的疗效明确[39]。研究[40]数据表明盐酸多奈哌齐在改善MCI患者的认知能力方面疗效显着，在干预轻度认知功能障碍治疗初始1年内，可降低MCI进展为痴呆的转化率[41];因为谷氨酸浓度的病理性升高导致的认知功能降低的患者可通过美金刚(离子型谷氨酸受体拮抗剂)进行治疗[42];麦角生物碱类制剂[43]加强脑部蛋白质生物的合成，改善患者大脑功能;奥拉西坦等脑细胞代谢复活物[44]能降低NSE水平，从而提高患者的认知功能;银杏叶制剂对延缓正常老年人记忆力有轻微作用，但不无法抑制MCI转化成痴呆[45]。总的来说，对于MCI的治疗专家各执己见，目前尚无制定统一的治疗指南，相关治疗方案皆参考AD的治疗，以改善患者障碍、延缓其进展为痴呆为主要原则。(3)物理疗法，重复经颅磁刺激(Repetitive Transcranial Magneticstim-ulation,r TMS)的主要功能是增加大脑皮层兴奋性，改善认知障碍[46]，是一项对大脑无创伤性的刺激技术。国外学者[47]研究发现此项技术对额叶皮质下白质损害的修复效果甚佳，促进其生长，提高患者的再认、再学习能力以及记忆能力。万佳佳等[48]研究结果同样揭示r TMS可以明显改善MCI患者的认知以及记忆能力。r TMS治疗MCI效果理想，并且能够延缓MCI转化为AD。KARSSEMEIJER等[49]进行了相关的随机对照试验，试验分析中发现，认知改善配合体育锻炼对患者认知水平的提高明显优于单一的认知改善。大量研究显示[50]不同的运动方式对不同的认知领域均有一定的改善。
5.2.3 、中医治疗
(1)中药治疗，中医四诊合参、辨证施治，药物治疗具体包括中药汤剂、中成药等。俞华等[51]研究从心、肾论治MCI，结果显示相比单纯药物治疗，在缩短该病治疗周期方面，中医综合治疗轻度认知功能障碍的临床效果显着。钟剑等[52]在治疗轻度认知功能障碍的患者时，将患者随机分为对照以及治疗组，第二组应用参乌胶囊，而相对应的第一组患者口服茴拉西坦胶囊，治疗时间相同，结果提示参乌胶囊与茴拉西坦的作用一致，对MCI的老年患者的复述能力、记忆能力等有一定的改善功能;周如倩等[53]通过研究发现参银口服液能降低轻度认知功能障碍转化为痴呆的转化率;对于痰浊阻窍证，郭仁真等[54]应用黄连温胆汤治疗轻度认知功能障碍患者，研究结果显示，黄连温胆汤可改善MCI患者认知障碍的临床症状，对患者再认、再学能力有一点的恢复作用;程小明等[55]自拟补肾益脑方对患者进行干预，证实通过补肾益脑，活血通络可抗衰老、改善患者记忆与认知功能。乌鲁木齐市中医医院知名老中医杨椿年主任医师和脑病科主任陈红霞主任医师总结研制出海马益智散[56],2011年应用于临床，并取得了较好疗效，研究[56]提示海马益智散能有效的提高患者的生活水平，改善患者的认知障碍以及记忆能力，明显升高患者的MoCA和MMSE评分。治疗MCI的种类较多，无统一的标准，临床可结合多种治疗手段，寻其根本，对应治疗，去除伴随疾病，改善症状以及预后。(2)中医其他疗法，中医则有在对MCI有独特的优势，合理应用针刺、艾灸、穴位按摩、功法锻炼等一系列治疗方法[57]。针灸百会、神门等穴，对于改善患者认知状况疗效尚可，更为现代针灸治疗痴呆奠定基础[58]。电针治疗可以显着改善认知，操作简便，对患者无毒副作用[59]。功法锻炼例如八段锦可促进新陈代谢，强健筋骨，调理心神[60]。
6 、总结
对于轻度认知功能障碍，通常被定义为老龄化，容易忽视，进一步发展为痴呆的风险较高，临床无明确的治疗方法进行逆转或者治愈;在该病的预防以及治疗方面，单纯的现代医学或者古代医学都无法延缓轻度认知功能障碍转化为痴呆，根据我国对该病的诊疗特色，中西医结合治疗必然称为临床治疗的一种趋势。
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