摘 要：目的：观察加味真武汤联合西药治疗原发性肾病综合征脾肾阳虚证的临床疗效。方法：将68例原发性肾病综合征脾肾阳虚证患者，根据office Excel 2013的Rand函数行随机数字表法分为试验组和对照组，每组34例。对照组给予标准化激素疗法和常规治疗，试验组在对照组治疗的基础上联合加味真武汤治疗。比较两组患者治疗前后有效率、中医症状积分、24小时尿蛋白定量(24-hour urinary protein quantity, 24 hUPQ)、血清白蛋白(albumin, ALB)、血清总胆固醇(total cholesterol, TC)水平的变化情况。结果：试验组有效率82.35%,对照组有效率64.71%,两组有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05);试验组治疗后24 hUPQ、TC、中医症状积分低于对照组，ALB高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论：加味真武汤联合西药治疗原发性肾病综合征脾肾阳虚证，能有效降低患者24 hUPQ和TC,提高患者ALB水平，改善患者临床症状。
关键词：加味真武汤 原发性肾病综合征 脾肾阳虚证 《伤寒论》 张仲景
Clinical Observation of the Treatment of Primary Nephrotic Syndrome with Spleen-Kidney Yang Deficiency with Flavored True Warrior Decoction Combined with Western Medicine
ZHANG Lin WANG Xi-hong OU Xiang-qin TANG Ge
First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine; The First Affiliated Hospital of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine;
Abstract：Objective: To observe the clinical curative effect of Flavored True Warrior Decoction combined with Western medicine on primary nephrotic syndrome with spleen-kidney yang deficiency.Methods: A total of 68 patients of primary nephrotic syndrome with spleen-kidney yang deficiency were randomly divided into the experimental group and the control group according to the Rand function line of Office Excel 2013,with 34 cases in each group.The control group was given standard hormone therapy and conventional treatment, while the experimental group was treated with Flavored True Warrior Decoction on the basis of the control group.The changes of the effective rate, symptom scores of TCM,24-hour urinary protein quantity(24 hUPQ),albumin(ALB) and total cholesterol(TC) level were compared between the two groups.Results: The effective rate of the experimental group was 82.35%,while that of the control group was 64.71%,the difference was statistically significant(P<0.05).The 24 hUPQ,TC and scores of TCM symptoms of the experimental group after treatment were lower than those of the control group, and the ALB was higher than that of the control group, and all the differences were statistically significant(P<0.05).Conclusion: Flavored True Warrior Decoction combined with Western medicine in the treatment of primary nephrotic syndrome with spleen-kidney yang deficiency can effectively reduce 24 hUPQ and TC,improve ALB level and clinical symptoms.
Keyword：Flavored True Warrior Decoction; primary nephrotic syndrome(PNS); spleen kidney-yang deficiency syndrome; Treatise on Cold Damage Diseases; Zhang Zhong-jing;
原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome, PNS)是一组由于多种病因导致的肾小球疾病中的临床证候群，临床主要表现是高脂血症、高度水肿、低蛋白血症及大量蛋白尿[1],目前，其发病机制尚不明确，主要病理是肾小球滤过屏障损伤，研究发现，PNS与自身免疫功能紊乱和障碍有关，故糖皮质激素、环磷酰胺、环孢素A等免疫抑制剂可治疗PNS[2],激素冲击疗法对该病的治疗效果虽已得到大量研究实践证实，但长期使用激素易增加各种并发症的发生概率，如感染、股骨头无菌性坏死等，甚至部分患者由于不耐受而中断治疗[3]。
中医学无PNS的病名，据其临床表现与特征，可归属于“虚劳”“水肿”范畴。调查研究发现，脾肾阳虚证是PNS的主要证型 [4-5]。脾肾阳虚，内生寒饮，阻遏阳气，水湿泛溢，故温阳健脾利水是中医学治疗PNS重要方法之一。传统中药具有多靶点、多通路、多途径的优势，可以增效减毒，减轻激素或者环磷酰胺的不良反应，真武汤对原发性肾病综合征脾肾阳虚证有一定疗效，但是单纯中医药治疗肾病综合征显效慢，一般主张与激素或环磷酰胺之类的细胞毒药物联合使用[6]。本研究观察加味真武汤联合西药治疗脾肾阳虚型PNS的临床疗效，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2018年1月至2019年11月在天津中医药大学第一附属医院门诊或病房治疗，并且西医诊断为PNS,中医辨证为脾肾阳虚证的患者68例，随机分为试验组和对照组各34例。为了避免假随机事件的发生，首先根据患者从前到后的就诊顺序，先排列成1～68的数字，再使用随机数字表法，使用office Excel 2013的Rand函数在68例患者中生成1～70之间的随机数字，对随机生成的数字进行降序排列，新生成的机选数据则为入组顺序，排列在前34的是试验组，后34的是对照组，对患者行单盲处理，数据处理者实行盲法。试验组中，男16例，女18例；年龄19～68(48.85±14.79)岁；平均病程(33.00±51.05)个月；对照组中，男19例，女15例；年龄19～69(53.17±13.42)岁；平均病程(28.38±47.89)个月。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。
1.2 诊断标准
西医诊断标准[6]:①大量蛋白尿[24小时尿蛋白定量(24-hour urinary protein quantity, 24 hUPQ)≥3.5 g];②低蛋白血症[血清白蛋白(albumin, ALB)<30 g·L-1];③高度水肿；④高脂血症。其中①②两项为诊断必备项。
中医诊断符合《中药新药临床研究指导原则》中PNS脾肾阳虚证辨证标准[7],其中主症包括：浮肿、面色苍白、肢冷畏寒；次症包括：腰腿酸痛、神疲、纳呆。
1.3 病例纳入标准
西医符合PNS诊断；辨证为脾肾阳虚证；可以按时遵医嘱服药，且没有同时服用其他药物或在其他医院就诊，受试者依从性良好；患者自愿参加并签署知情同意书。
1.4 病例排除标准
不符合上述标准；有狼疮性肾病、紫癜性肾炎、高血压肾病等其他继发性肾病综合征；合并肺、心、脑、肝等器质性病变，有严重的感染、电解质紊乱、原发性高脂血症、糖尿病、甲状腺功能异常等；对本研究已知药物过敏。
1.5 治疗方法
对照组给予标准化激素疗法和常规治疗[6]。标准化激素疗法：本治疗方法分为3个阶段。①治疗阶段：泼尼松(天津力生制药股份有限公司，批号：H12020123),1 mg·(kg·d)-1,晨起顿服。4周内若无治疗效果，则增加剂量或更换其他制剂治疗。治疗阶段多以8周为佳。②减药阶段：24 hUPQ <0.5 g·d-1或阴性，每1周减量1次，每次减 5 mg·d-1,减至20 mg·d-1时，每次减 2.5 mg。在激素的减量过程中，如果24 hUPQ增加，恢复有效最低量，2周后24 hUPQ再次消失，再次进行减量，减至完全停药。③维持阶段：以半年至1年为宜，也可以长达数年。常规治疗：①予低盐(小于 3 g·d-1)、低脂、优质蛋白(0.8 g·kg-1·d-1)饮食；②予降血脂、利尿消肿、抗血小板聚集等治疗。
试验组在对照组治疗的基础上加用加味真武汤治疗，方药组成：泽泻25 g, 猪苓20 g, 白术25 g, 桂枝15 g, 附子片(先煎)10 g, 白芍15 g, 茯苓20 g, 杜仲20 g, 小茴香15 g, 金樱子25 g, 芡实20 g, 桑寄生20 g, 生姜25 g。日1剂，加水1 500 mL,附子片先煎 0.5 h 后下其余药物，共煮1.5 h, 煎取至 300 mL,分早晚2次饭后0.5 h温服。
1.6 观察指标
治疗8周后，对两组患者 24 hUPQ、ALB、血清总胆固醇(total cholesterol, TC)、中医症状积分情况进行比较。
中医症状积分参照2002年的《中药新药临床研究指导原则》[7]进行治疗前后量化评分，评分细则如下。主要症状：(1)浮肿：①无；②晨起眼睑水肿，或午后足肿，隐约可见；③眼睑及双下肢浮肿明显；④全身水肿，按之凹陷。(2)畏寒肢冷：①无；②手足是有怕冷，不影响衣着；③经常四肢怕冷，一般不明显，夜晚可出现；④四肢畏寒，白天可出现，衣着较厚。(3)腰膝酸软：①无；②腰膝酸软，久坐或劳累后出现，休息后缓解；③腰膝酸软明显，活动后加重；④腰膝酸软持续不能缓解，影响正常活动。(4)便溏：无，大便不成形，每日大便2～3次，每日大便4次以上，便溏稀。主要症状中①②③④所对应的分值分别为0分、2分、4分、6分。次要症状：(1):纳呆食少：①无；②食欲欠佳，食量减少不超过1/4;③食欲不振，食量减少1/2～1/4;④食欲差，食量减少超过1/2。(2)性欲减退或月经不调：①无；②性欲降低，偶有月经不调；③偶有性要求，常见月经不调；④阳痿，遗精，不孕不育，闭经。次要症状中①②③④所对应的分值分别为0分、1分、2分、3分。
1.7 疗效判定标准
治愈：浮肿、腰膝酸软、畏寒、便溏症状、体征基本消失或消失，中医症状积分减少≥95%;显效：浮肿、腰膝酸软、畏寒、便溏症状、体征较治疗前明显改善，中医症状积分减少≥70%,且<95%;有效：浮肿、腰膝酸软、畏寒、便溏症状、体征较治疗前有好转，积分减少≥30%,且<70%;无效：浮肿、腰膝酸软、畏寒、便溏症状、体征较治疗前无明显好转甚至加重，症状积分减少<30%[8]。
中医症状积分疗效评价(尼莫地平法):(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%
有效率=(治愈+显效+有效)/n×100%
1.8 统计学方法
采用IBM SPSS 21.0进行数据统计分析，计量资料用均数±标准差(x¯±s)表示，组间比较满足正态分布采用两独立样本t检验，同组内治疗前后比较，满足正态分布采用配对样本t检验，计数资料组间比较使用χ2检验，不满足正态分布的计量资料和等级资料用Mann-Whitney U秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组PNS患者治疗前后24 hUPQ、ALB、TG、中医症状积分比较
具体结果见表1。
表1 两组PNS患者治疗前后24 hUPQ、ALB、TG、中医症状积分比较(x¯±s)
2.2 两组PNS患者临床疗效比较
具体结果见表2。
表2 两组PNS患者临床疗效比较
2.3 两组患者不良反应发生情况比较
整个治疗过程中，两组均无脱落病例，对两组进行1月的随访，对照组出现11例(32.3%)不良反应，其中，胃痛胃胀5例，腹泻2例，上呼吸道感染3例，泌尿道感染1例；试验组出现4例(11.8%)不良反应，胃痛胃胀3例，上呼吸道感染1例，两组比较差异无统计学意义 (P>0.05)。虽然随访过程中试验组的不良反应少于对照组，但是差异无统计学意义，本研究尚不能得出加味真武汤联合常规西药的安全性优于常规西药的结论，本研究认为，加味真武汤临床的安全性还需更多大样本、多中心的随机对照试验进行验证。
3 讨论
PNS是由于肾小球滤过膜屏障受损，血浆白蛋白从尿液中丢失而导致的一组临床综合征。PNS常见并发症有感染[9]、血栓栓塞事件[10]、急性肾功能衰竭[11],其主要机制是免疫介导的炎症导致的肾脏损伤[12]。近年来，PNS发病率逐年上升[13]。西药多用糖皮质激素和环磷酰胺、环孢素A之类的细胞毒药物治疗。目前，激素作为一线药物用于治疗PNS。免疫抑制剂的应用是细胞毒药物治疗的关键，包括环孢素A、环磷酞胺、吗替麦考酚酯等，这些药物是针对免疫反应的不同环节，特异性激活或抑制机体免疫反应，减轻肾小球损伤。但药物相关不良反应明显[14-15],长期激素使用不仅达不到控制疾病的作用，反而会使治疗难度再次增加[16],而且部分患者治疗效果不佳[17],糖皮质激素在中医学里可归为辛燥之品，久服容易耗伤阴津，助阳化热，可通过偏凉性中药减其温燥之性，阻止阴液耗伤和火热上炎[18]。PNS病情缠绵，容易复发，尤其是在停用激素或者减量时复发率高，中医药具有多靶点、多通路的优势，能够很好得到控制或者治疗PNS,尤其是对于难治性PNS、激素撤减症状反跳、药物不良反应等方面具有很好的临床疗效[19]。
中医学没有PNS的病名，据其临床表现和特征归属于“水肿”“虚劳”“尿浊”范畴。相关记载最早可见于《黄帝内经》,称其为“水”,如《素问·水热穴论》曰：“肾汗出，逢于风，内不得入脏腑，外不得越肌肤，……名曰风水。”PNS中医病机是肺脾肾虚衰，肺肾虚衰则不能行水，脾虚不能布水，水液代谢失常，久病入络则血瘀气滞，一派本虚标实的特点[20]。脾肾肺三脏俱虚、水停血瘀是PNS的基本病机。脾肾虚衰则水湿内生。湿邪易阻脾阳、损伤肾阳，因而温阳活血利水是治疗PNS的关键[21]。
真武汤是张仲景温阳利水的代表方，现收录于国家中医药管理局2018年发布的《古代经典名方目录(第一批)》。《伤寒论·辨少阴病脉证并治》云：“少阴病，二三日不已，至四五日，腹痛，小便不利，……真武汤主之。”本研究使用的中药附子通行十二经脉，走且不守，可补心脾肾三脏阳气；生姜、白术温中行水；猪苓、茯苓、泽泻健脾利水渗湿，消除水肿；白芍养血滋阴，利小便而行水、消血化积，利水而不伤阴，加上桂枝和小茴香温阳化气，兼暖后天脾脏，水得温则化，脾喜温则运；金樱子、芡实、桑寄生补肾填精，固肾回元。现代研究发现，真武汤具有利尿强心、降脂抗氧化、平衡水液代谢和改善肾功能等功效[22]。真武汤还广泛应用于辨治水肿、心悸、腹痛、眩晕、痰饮、消渴等中医病证，以及肺源性心脏病、充血性心力衰竭、支气管哮喘、肝硬化腹水、慢性肾小球肾炎前列腺增生、肾病综合征、美尼尔氏综合症等西医疾病，这些更能阐述真武汤“异病同治”的原理。
在PNS的相关研究中，真武汤改善肾阳虚水肿大鼠肾功能，其机制可能与抑制IL-17介导的足细胞凋亡有关[23]。真武汤可以通过调节肾小管水通道蛋白AQP1、AQP2的表达，改善水钠潴留状态[24]。现代药理研究发现，真武汤能减轻肾脏氧化应激的损伤，增强nephrin与podocin蛋白基因的表达，改善肾脏滤过功能[25]。在一定范围内，高剂量的附子对肾病综合征大鼠疗效更为显著[26],但是安全性还需要关注。
研究发现，血清白蛋白是PNS复发的危险因素[27]。激素使用史是并发血栓栓塞的危险因素，24小时尿蛋白既是PNS并发尿路感染的危险因素，又是并发血栓栓塞的危险因素[28]。韩成全运用真武汤联合西药治疗肾病综合征，治疗组有效率93.75%,对照组有效率77.08%,比较24小时尿蛋白、血浆白蛋白、血肌酐、尿素氮的变化情况，治疗组均优于对照组(P<0.05),其认为真武汤联合西药治疗肾病综合征疗效优于单纯使用西药[29],得出的结论与本研究一致。除此之外，本研究结论与杨忠华[30]的结论也是一致。一项系统评价纳入了10篇随机对照试验，研究真武汤治疗原发性肾病综合征，发现真武汤联合西药的治疗效果优于单纯使用西药，从临床有效率、24 hUPQ、ALB、TC、TG、SCR来比较，真武汤组疗效显著[31]。
综上所述，真武汤联合西药治疗原发性肾病综合征脾肾阳虚证临床疗效显著，在24 hUPQ、ALB、TG、中医症状积分方面优于单独使用西药，可以很好地改善临床症状和体征。
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