摘 要：
黄连解毒汤主要通过调节失调的肠道菌群、恢复有益菌及致病菌的平衡、减轻肠道炎症反应从而保护肠道屏障，使肠道菌群免受外来细菌及有害物质的破坏，改善胰岛素抵抗，使相关细胞恢复正常，从而发挥治疗糖尿病的作用。同时肠道菌群能够调节黄连解毒汤的生物转化，使不易吸收的成分转化为具有生物活性的前体药物，增强黄连解毒汤的药效。但目前对黄连解毒汤发挥作用的具体成分及靶点有待深入挖掘，现有研究多为动物实验，缺乏临床研究资料，同时对于黄连解毒汤的合理给药剂量把控有待研究，未来可深入探索黄连解毒汤调节肠道菌群的具体成分及机制，加强大样本、多中心的临床研究，为糖尿病的治疗提供新思路。
关键词:黄连解毒汤;肠道菌群;糖尿病;研究进展;
Research Progress of Huanglian Jiedu Decoction in Regulating Intestinal Microflora in
the Treatment of Diabetes
GAO Shi-yong SHI Jia LI Wan-qiu WANG Shuai TAN Hui-xin
Drug Engineering and Technology Research Center, Harbin University of Commerce
Department
of Pharmacy, Fourth ffiliated Hospital of Harbin Medical University
Abstract：
The imbalance of intestinal flora, inflammation induced by endotoxin and the decrease of short chain fatty acids can all induce diabetes. It is found that Huanglian Jiedu Decoction can play a role in treating diabetes by regulating the composition of beneficial bacteria and pathogenic bacteria in intestinal flora and relieving inflammatory reaction in intestinal tract. At the same time, the intestinal flora transformed Huanglian Jiedu Decoction, which enhanced the effect of Huanglian Jiedu Decoction on diabetes. In this paper, the mechanism of Huanglian Jiedu Decoction in treating diabetes by regulating intestinal flora was discussed, aiming to provide theoretical basis for future research in pharmacy and food fields.
Keyword：
Huanglian Jiedu Decoction; Intestinal flora; Diabetes; Research progress;
黄连解毒汤是由黄连、黄芩、黄柏以及栀子组成的清热解毒类的代表方剂。肠道菌群是近年来的研究热点，研究人员发现，调节肠道菌群可介导代谢性疾病、神经系统疾病、免疫性疾病等疾病的治疗。肠道菌群的多样性、丰度等与疾病的发生与治疗密切相关。故而研究认为，肠道菌群可作为潜在作用靶点，通过调节肠道内有益菌及致病菌组成、抑制肠道内炎症反应、影响短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）生成治疗相关疾病。针对机体的肠道菌群失调，药物具有对肠道菌群的调节作用及肠道菌群对药物的转化作用，能够为疾病的治疗提供帮助。
研究发现，中药及其活性成分对肠道菌群具有一定的调节作用，且毒性低、价格低，可以通过多个靶点调节疾病。糖尿病是威胁人类健康的疾病之一，每年因患糖尿病而死亡的人数较多，因此研究人员把研究重点放在了寻找对治疗糖尿病有益的中药，相较于西药，中药可对多靶点及信号通路发挥作用，作为糖尿病的辅助疗法，发挥增加疗效、减轻毒性的作用。作为中药复方，黄连解毒汤在医药及食品领域均有较好的发展前景，可将黄连解毒汤进行剂型改变，在原方剂的基础上调和药性制成保健品。本文总结了黄连解毒汤调节肠道菌群的作用机制，并对糖尿病治疗的可能机制进行了探讨，旨在为未来黄连解毒汤的研究提供理论依据。
1 黄连解毒汤概述
黄连解毒汤的方剂组成及用法最早记载于《肘后备急方》，方剂名最早记载于《外台秘要》，该方剂是中医里清热解毒类的代表方剂[1]，主治三焦火毒证，其中，黄连作为君药，泻中焦之脾火；黄芩作为臣药，泻上焦之肺火；黄柏作为佐药，泻下焦之肾火；栀子作为使药，通泻并排出三焦之火。四味药材都有大苦大寒的药性，并且各有自己的特点，但是在该方剂3：2：2：3的组成比例下，又会表现出协同作用。研究发现，黄连解毒汤具有抗氧化、抗炎、抑瘤、抑菌、降血压、保护心肌、改善脑缺血、调节肠道菌群等药理学作用[2]。
分析该方剂，四味药材皆具有大苦大寒的药性，并且具有清热泻火、解毒燥湿之功效。黄连在临床中药用价值较高，具有抗炎、抑菌、抗氧化、抑瘤、抗心律失常、降血糖、保护心脏等药理作用[3]，其生物碱类成分可与肠道菌群相互作用从而治疗相关疾病，研究较多的成分为黄连素，可促进肠道内SCFA及胆汁酸产生，通过改变原有肠道菌群的结构、激活或抑制相关信号通路发挥治疗作用[4]；黄芩具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、保护肝脏、保护神经等药理学作用[5]，其所含活性成分可以提高肠道内的有益菌菌群丰度、提升SCFA含量，调节肠道菌群[6]；黄柏具有抑菌、抗炎、抗氧化、抑瘤、降血压、调节免疫、保护心脏等药理学作用[7]，黄柏提取物可以提高肠道菌群的多样性，促进SCFA的产生从而保护肠道菌群[8]；栀子具有抗炎、抗氧化、抗血管新生、调节免疫、保护肝脏等药理学作用[9]，能够促进SCFA形成，提升肠道有益菌群丰度，调节肠道菌群[10]。近年来研究显示，黄连解毒汤能够通过调节肠道菌群治疗糖尿病，还可通过“肠-脑”轴调节肠道菌群，抑制阿尔茨海默症发展[11]，亦可通过提高肠道内有益菌丰度、降低致病菌丰度从而治疗高脂血症及自发性高血压[12]。
2 肠道菌群概述
肠道内存在的各种细菌统称肠道菌群，数量约10万亿，包含100-1000个细菌物种及50个细菌门，又被称为人类的“第二基因”[13]。肠道不同部位分布的肠道菌群种类也不同。随着基因组测序、培养组学等技术的不断进步，人们对于肠道菌群结构及功能的探索也愈发深入[14]。肠道菌群的状态是相对稳定但又有变化的，且不同人群的肠道菌群有所差异，这是由于不同的基因、年龄、环境、生活方式等会导致肠道菌群的不同，例如长期摄入动物蛋白以及脂肪会利于拟杆菌型的生长，而碳水化合物则利于普氏菌的生长[15]。根据在肠道中发挥的作用不同，可以将其分为有益菌、条件致病菌及致病菌。在健康人体的肠道内，以乳酸菌、拟杆菌及双歧杆菌等有益菌所占比例较大，它们参与营养代谢过程、调节肠道的结构和功能、抵抗肠道的病原体，当共生菌被破坏时，条件致病菌会对肠道健康造成不利影响。肠道菌群与人类属于共生关系，对人类的生命健康起着十分重要的作用，它们在免疫系统、代谢系统、神经系统等发挥着重要作用。有研究发现，肠道菌群可以通过益生元、益生菌、药物以及粪便微生物群移植的方式介导疾病的治疗[16]。
近年来，肠道菌群成为热点的研究领域，一方面是因为肠道菌群可能是某些疾病的潜在治疗靶点；另一方面，肠道菌群会影响药物的治疗效果[17]，提示肠道菌群也许是影响药物功能的一个靶点，这对于新药开发及临床治疗具有十分重要的意义。肠道菌群与药物之间相互发挥作用，肠道微生物及相关的代谢产物如SCFA、胆汁酸等可以直接或间接地影响药物在机体内的吸收、代谢、毒性以及生物利用度等[18]；外源性药物可以调节机体的营养代谢过程，从而对肠道微生物的多样性、丰度以及代谢产物的组成来增强药物的治疗效果，减轻药物的不良反应，但是抗生素可以影响肠道内有益菌的稳态，改变肠道黏膜的完整性和功能。肠道菌群与药物的相互作用主要是针对共生菌群的组成、代谢过程的调节以及肠粘膜屏障的功能方面，通过探究肠道菌群与药物之间的关系，可以为合理用药提供一定的理论依据。
3 肠道菌群与糖尿病的关系
3.1 肠道菌群失调诱导糖尿病发生与发展
近年来研究显示，糖尿病患者的一个主要特征是多代谢紊乱、肥胖导致肠道内菌群失调[19]。肠道菌群失调表现为肠道内种群多样性降低、有益菌减少、致病菌增多。拟杆菌门与厚壁菌门的比例和血糖浓度有关，体重的降低及低热量的饮食会使拟杆菌门丰度增加，有利于糖尿病患者的治疗[20]。在健康人体的肠道内存在着丰富的嗜粘蛋白-艾克曼菌属以及粪球肠菌，嗜粘蛋白-艾克曼菌及其代谢产物会影响参与脂质代谢的转录因子和基因，在维持肠道完整性、细胞周期、转录因子功能等代谢综合征以及糖尿病的发展等方面具有至关重要的作用[21]。在糖尿病患者中，肠道菌群的组成与体内的炎症状态有着直接联系，肠道菌群失调会引发肠道屏障的破裂，导致局部以及全身的炎症反应，当产生LPS（lipopolysaccharide，LPS）的大肠杆菌丰度增加时，会加重肠道内的炎症反应，促进糖尿病的发展[22,23]。
3.2 内毒素诱导炎症反应促进糖尿病的发生发展
有学者认为，糖尿病是炎症性疾病，而一些炎症因子水平对糖尿病的发展有预示作用[24]。当肠道菌群的稳态失衡或者被破坏时，就会促进内毒素进入血液循环，引发肠道及全身的炎症反应，增强胃肠壁的渗透性。当机体出现炎症状态，会导致肠道菌群失调，造成肠道菌群屏障破坏。LPS是一种常见的内毒素，被Toll样受体（toll-like receptors, TLR）、NOD样受体（NOD-like receptors, NLRs）等识别，当受体与LPS相互作用时，干扰素以及细胞因子会被诱发产生，最终在人体中触发促进炎症信号的级联反应[25]。促炎途径的激活可引起机体内慢性轻度炎症的发生，诱导肥胖、胰岛素抵抗、胰岛B细胞减少，最终导致糖尿病的发生。研究发现，糖尿病患者相较于健康人群，其肠道菌群失调，这种失调状态会促进内毒素的病理生理调节，并且由于相关蛋白的功能障碍，会引发肠渗透性升高，使血浆中内毒素水平上升，导致轻度炎症引发胰岛素抵抗。
3.3 短链脂肪酸生成减少诱导糖尿病发生与发展
SCFA作为一种肠道细菌代谢物，是由大肠内未消化食物的厌氧微生物发酵而来，通过与肠道内的分泌细胞反应，可以对机体进行能量调节[26]。当肠道菌群失调时，会改变厌氧菌与需氧菌的比例，进而影响SCFA的产生。研究结果显示，SCFA可以促进胰岛素的产生、降低胰高血糖素分泌、增加胰岛B细胞以及调节葡萄糖的代谢[19]。SCFA主要包括乙酸、丙酸以及丁酸。乙酸的产生可以刺激副交感神经系统的激活，促进葡萄糖的代谢，增加胰岛素的产生[27]。丙酸可以异生为葡萄糖，避免宿主出现乳糖不耐受，保护宿主免受饮食引发的肥胖，提高宿主机体内的胰岛素敏感性。同时，丙酸和丁酸可以通过环磷酸腺苷依赖机制以及涉及游离脂肪酸受体的肠-脑轴促进肠道内的糖异生，从而有利于葡萄糖的代谢调节[28]。丁酸是结肠细胞的能量底物，可以通过增加粘液分泌以及促进胰高血糖素样肽2（glucagon-like peptide-2，GLP-2）释放减少肠渗透性。与此同时，丁酸还可以作用于高迁移率族蛋白1（high mobility group box 1,HMGB1），调节结肠上皮细胞的异常增殖现象，同时作为乙酰化酶的抑制剂，丁酸可以提高胰岛B细胞的增殖、分化以及运转，从而提高胰岛素的分泌[29,30]。
4 黄连解毒汤调节肠道菌群作用
4.1 黄连解毒汤调节肠道菌群的组成
研究发现，黄连解毒汤对肠道菌群的作用主要是调节肠道内有益菌以及致病菌的丰度。抗生素会使肠道菌群失调，减少肠道菌群的多样性并降低乳杆菌、双歧杆菌等有益菌的丰度，将黄连解毒汤给与健康小鼠后，高剂量（0.15 g/d）黄连解毒汤组小鼠的肠道菌群出现失调现象，小鼠肠道菌群球菌与杆菌的比例大于1/3，有益菌丰度降低。而低剂量（0.075 g/d）黄连解毒汤虽然没有对有益菌的丰度造成影响，却降低了条件致病菌大肠埃希菌以及肠球菌的丰度[31,32]，这个结果提示我们高剂量的黄连解毒汤会出现抗生素样作用，在一定剂量下，黄连解毒汤可能通过调节有益菌及致病菌的丰度来调节肠道菌群平衡的作用。
采用高通量测序方法检测大鼠肠道内的菌群，发现在门水平上，黄连解毒汤可以显著降低肠道内厚壁菌门以及放线菌门的丰度，厚壁菌门过高可能会导致肥胖，当厚壁菌门在肠道内含量高于拟杆菌门时，会帮助机体吸收食物中的热量，从而导致肥胖[33]。而放线菌可以产生抗生素等生物活性物质，这些代谢物质具有一定的活性，可以作为天然药物[34]。实验结果提示我们一定剂量的黄连解毒汤可能通过调节菌群丰度来调节肠道菌群平衡。在属水平上，黄连解毒汤可以升高嗜胆菌丰度，降低消化链球菌、安德克氏菌以及克里斯滕森菌丰度。消化链球菌丰度降低，说明黄连解毒汤可能通过调节肠道菌群来发挥抗炎作用[35]。通过黄连解毒汤在门水平以及属水平对肠道菌群的影响实验，提示黄连解毒汤调节肠道菌群失调可能是通过影响肠道菌群种类、比例以及数量方面实现的。
目前发现，黄连解毒汤对于自发性高血压大鼠的肠道菌群具有调节作用，自发性高血压大鼠肠道处于失调状态，其肠道内的优势菌群按照门水平主要划分为疣微菌门类、厚壁菌门类、变形菌门类以及拟杆菌门类4种。给予自发性高血压大鼠黄连解毒汤灌胃（0.027 g/(kg·d)）后，大鼠肠道菌群的多样性有所提升，且降低了致病菌厚壁菌门的丰度，提升了有益菌乳酸杆菌的丰度。乳酸杆菌能够发挥屏障作用，对于病原菌具有抑制侵袭的作用，并可以调节机体的免疫功能，保护机体免受疾病侵袭[36]。研究发现，正常大鼠、自发性高血压大鼠以及黄连解毒汤治疗组的大鼠的肠道菌群的物种丰度具有极大的差异，提示黄连解毒汤调节肠道菌群失调可能是通过增加肠道内物种多样性、降低致病菌如厚壁菌门丰度及提高有益菌如乳酸杆菌丰度实现的。
与此同时，研究发现，将黄连解毒汤提取物灌胃（0.078 g/d）给与Ⅱ型糖尿病小鼠4周后，恢复了Ⅱ型糖尿病小鼠肠道菌群失调现象，并且提高了SCFA产生菌以及抗炎菌例如布劳特氏菌属、副杆菌属、艾克曼菌属等菌属丰度，降低了条件致病菌的菌属丰度[37]。实验结果表明，黄连解毒汤通过调节肠道菌群治疗Ⅱ型糖尿病可能是通过提高SCFA产生菌以及抗炎菌的丰度，从而恢复肠道菌群的功能比如产生胆汁酸、进行正常的葡 萄糖代谢及糖异生等，最终降低体内血糖，达到治疗Ⅱ型糖尿病的目的。
4.2 黄连解毒汤减少肠道内炎症反应
研究发现，将黄连解毒汤灌胃（0.075 g/d）给与自发性Ⅱ型糖尿病大鼠3周后，相较于模型组和正常组，黄连解毒汤干预组大鼠血浆中的LPS水平有明显的下降，并且明显下调了回肠中肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF）、核转录因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）以及TLR-4的表达，提高了回肠中紧密连接蛋白ZO-1以及occludin的表达，紧密连接蛋白表达水平的降低可能会导致肠道屏障受损，增加了有害菌进入肠道引发炎症的风险[38]。实验结果提示我们，黄连解毒汤减少肠道内的炎症反应可能是降低LPS水平，调节肠道内炎症因子以及紧密连接蛋白的表达，保护肠道黏膜屏障，防止细菌以及内毒素进入肠道，从而降低了肠道内发生炎症的可能。
将黄连解毒汤正丁醇部位提取物灌胃（0.208 g/d）给与溃疡性结肠炎小鼠后，小鼠血浆中的白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、TNF-α水平显著下降，血浆中的IL-10水平显著上升，IL-10可以抑制LPS等诱导的炎症介质的释放，实验结果提示我们黄连解毒汤有抗炎的作用。与此同时，黄连解毒汤可以减少氧化应激产物如丙二醛、一氧化氮等物质的产生，提高谷胱甘肽、超氧化物歧化酶等抗氧化物质的产生，增强琥珀酸脱氢酶，细胞色素氧化酶的活性，氧化应激可以和炎症反应相互作用，加重肠道的损伤，而黄连解毒汤可以降低炎症水平以及氧化应激反应，保护肠道免受损伤[39]。
研究发现，黄连解毒汤还可以通过调节相关蛋白以及炎症相关通路来减轻炎症反应。黄连解毒汤可以增加葡萄糖转运蛋白-4（glucose transporter 4，GLUT4）的表达改善胰岛素抵抗[40]；黄连解毒汤可以通过降低非受体型酪氨酸蛋白激酶2（Janus kinase 2，JAK2）、信号传导及转录激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）的表达，减轻炎症导致的肠粘膜损伤[41]；Zhou等[42]发现黄连解毒汤还可以通过调节TLR4/MyD88信号通路来抑制LPS引起的炎症反应。NF-κB信号通路是常见的炎症信号通路，有研究显示，黄连解毒汤可以下调NF-κBp65、磷酸化真核细胞转录因子抑制蛋白激酶（phosphorylation-inhibitor of nuclear factor kappaB kinase α/β，p-IκKα/β）以及磷酸化NF-κB抑制蛋白（phosphorylation- inhibitor of nuclear factor kappaB kinase α，p-IκBα）的表达，抑制NF-κB信号通路的转导来抑制炎症反应[43]；红细胞核因子-2信号通路与氧化应激有关，研究发现黄连解毒汤可以升高Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1（Kelch-like ECH-associated protein,Keap1）以及核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2）表达，激活Nrf2信号通路，产生抗氧化物质，保护细胞免受氧化应激损伤[43]。这提示我们黄连解毒汤可能通过调节相关蛋白以及炎症相关信号通路、氧化应激相关通路等减轻肠道内的炎症反应。
4.3 肠道菌群调节黄连解毒汤的生物转化
研究发现，肠道菌群可以对黄连解毒汤中生物碱类成分进行一定的作用，使其更易吸收从而发挥疗效。在黄连中黄连素、黄连碱以及巴马汀是常见的生物碱类成分，肠道菌群通过对其进行去甲氧基反应以及氢化还原反应，生成的代谢物吸收性变高，从而增加其药理作用[44]。
黄连素是黄连解毒汤中黄连所含有的主要化学成分，也是中药降血糖的代表化学成分。然而作为生物碱类化学物质，其水溶性较差，在肠上皮细胞吸收性较低，并且生物利用度较低[45]。最近研究发现，肠道菌群可以对黄连素进行转化，在宿主的肠道中，黄连素被肠道菌群的硝基还原酶催化为活性较低但是吸收性较高的二氢小檗碱，当肠道组织吸收二氢小檗碱后，二氢小檗碱迅速被氧化成为黄连素，黄连素进入血液循环发挥降血糖的作用[46]。
黄芩苷是黄连解毒汤中黄芩所含有的主要化学成分，同时对糖尿病具有治疗作用。作为苷类成分，它的溶解性较低，肠上皮吸收度较差，需要肠道中菌群通过产生的糖苷酶以及β-葡萄糖醛酸苷酶将其水解为黄芩素从而更好地被肠道吸收，吸收后在相关酶的作用下生成黄芩苷[47]。解立科等[48]研究发现，黄芩苷可在肠道菌群作用下，转化为黄芩素，而黄芩素无法转换为黄芩苷。
栀子苷是黄连解毒汤中栀子含有的环烯醚萜类化学成分，研究发现栀子苷需要在肠道菌群转化下，成为具有活性的物质发挥疗效。栀子苷经过肠道菌群转化，会生成栀子苷元、京平尼以及两种新的化合物Gardenine、genipinine，而在肝脏代谢物中并未发现京平尼等成分[49,50]，实验结果提示我们栀子苷会在肠道菌群作用下脱去糖基，生成相应的苷元物质，并且京平尼成分只会在栀子苷经过肠道菌群作用下生成。
绿原酸是黄连解毒汤的化学成分，并且其具有预防及治疗Ⅱ型糖尿病作用。研究发现，绿原酸可以被盲肠与结肠中的肠道菌群进行生物转化作用，转化后的代谢物如奎宁酸和咖啡酸进入到血液循环中发挥作用[51]。这个结果提示我们口服绿原酸的生物利用度与肠道菌群的代谢有着重要关系，并且经菌群代谢后具有药理活性。
5 结论
黄连解毒汤是由黄连、黄芩、黄柏以及栀子四味大苦大寒药材组成的清热解毒复方，该方剂除了具有抑菌、抗炎、抑制肿瘤、抗氧化、降血压等药效外，报道显示黄连解毒汤对肠道菌群具有一定的作用。肠道菌群是近年来研究的热点之一，研究人员发现肠道菌群与糖尿病、肿瘤、阿尔茨海默症等疾病的发生有着重要关联，因此可以将肠道菌群作为潜在靶点。肠道内菌群发生菌群失调、内毒素引发的炎症以及SCFA减少均能诱导糖尿病的发生，黄连解毒汤可以通过调节失调的肠道菌群，恢复有益菌及致病菌的平衡，减轻肠道炎症反应，从而保护肠道屏障，保护肠道菌群免受外来细菌及有害物质的破坏，改善胰岛素抵抗，使相关细胞恢复正常从而发挥治疗糖尿病的药理作用。与此同时，肠道菌群可对黄连解毒汤进行转化作用，使不易吸收的成分转化为具有生物活性的前体药物，发挥治疗糖尿病的作用。
中医治疗疾病强调整体观念，从肠道菌群介导疾病治疗的方法与中医治疗理念不谋而合。黄连解毒汤作为中药复方，所含较为丰富的化学成分，并且很多成分被报道具有调节肠道菌群的作用，但是目前还存在以下问题：1.黄连解毒汤为复方制剂，研究显示该复方可以对肠道菌群起到调节作用，但是发挥作用的具体成分、靶点还需进行深入的研究。2.黄连解毒汤对肠道菌群的研究，主要是进行动物实验，缺乏临床研究资料。3.研究发现高剂量的黄连解毒汤对于肠道菌群具有抗生素样的作用，这对维护肠道菌群平衡是十分不利的，因此如何把控合理的给药剂量，在治疗疾病的同时，不引发肠道菌群失调，有待研究人员去研究。未来可以深入探索黄连解毒汤调节肠道菌群的具体成分及机制，并进行临床方面的研究，为糖尿病的治疗提供新的思路。
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