摘 要：特发性肺纤维化(IPF)发病率逐年上升，致病因素复杂、致死率极高，已然成为严重影响我国人口健康的慢性复杂性疾病。中医药在IPF治疗方面的优势日益凸显，辨证论治作为其中的核心内容，IPF中医辨证客观化不仅有利于提高中医诊治水平，而且为中医药标准化、规范化研究提供基础。本研究综述近年来影像学、理化检查、组学技术在IPF中医辨证客观化的研究进展，旨在深入探讨IPF不同中医证型的致病机制，以期为中医药辨证治疗IPF提供客观量化指标和循证参考依据。
关键词:特发性肺纤维化;辨证论治;标准化;客观化;组学技术;
Objectification of TCM syndrome differentiation in idiopathic pulmonary fibrosis
YANGLi LIU Yongming SHENG Ye PANG Ljian JIAO Rui WANG Tianjiao LU Xiaodong
Affliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine Liaoning University of
Traditional Chinese Medicine
Abstract：The incidence rate of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is increasing, with complex pathogenic factors and high mortality. It has become a chronic complex disease. The advantages of traditional Chinese medicine (TCM) in the treatment of IPF are increasingly prominent. Syndrome differentiation and treatment is the core content of IPF. The objectification of TCM syndrome differentiation is not only conducive to improving the level of TCM diagnosis and treatment, but also provides the basis for the standardization of TCM. This study summarizes the research progress of imaging, physical and chemical examination and omics technology in the objectification of TCM syndrome differentiation of IPF in recent years, aiming to deeply explore the pathogenic mechanism of different TCM syndrome types of IPF, in order to provide objective quantitative indicators and evidence-based reference for TCM syndrome differentiation and treatment of IPF.
Keyword：idiopathic pulmonary fibrosis; syndrome differentiation and treatment; standardization; objectification; omics technology;
特发性肺纤维化(IPF)是一种以渐进性呼吸困难为特点的慢性进展性间质性肺疾病，病理特征在于进展性纤维化与肺实质瘢痕形成，最终可发展至呼吸衰竭而死亡[1]。目前IPF的病因、发病机制仍不明确，持续的纤维化进展可延缓但不可逆，确诊后中位生存期为2～5年，5年生存率仅为20%～40%[2,3]。现代医学目前常用的治疗方法包括抗炎、抗纤维化、抗凝血、肺移植等，IPF患者肺移植后5年生存率也仅为44%[4]。近年来，众多临床试验表明中医药在改善IPF症状、提高IPF生存质量和减少急性加重次数方面发挥独特优势，IPF辨证论治正逐渐在临床应用中得到高度认可，但仍存在IPF中医辨证存在缺乏现代化、客观化标准的问题。综上，本研究通过系统整理IPF中医辨证现代化标准研究进展的相关文献综述，以期为中医药治疗IPF辨证论治现代化研究提供循证依据。
1.中医药治疗IPF辨证分型研究
IPF在中医学并没有明确对应的病名和病因病机记载，其临床症状以咳嗽咳痰、胸闷气喘、呼吸困难、唇甲青紫所表现出的限制性通气功能障碍为主，多数学者将其归纳为“肺痿”“肺痹”等范畴，少数学者认为其属于“喘证”“肺胀”等疾病[5]。目前，现代中医学对于IPF的病位认识主要集中在肺肾两脏，病因主要责之于外感邪气或久病内伤，肺络痹阻，日久成痰成瘀，损伤肺气，肺气久虚，病及于肾，肺肾气虚，痰饮凝聚、血脉瘀滞而成肺痿[6]。目前不同医者对于IPF发病机制研究各有其独特观点，故而导致IPF辨证分型方法众多。
徐飞等[7]通过挖掘IPF中医证型研究现代文献，统计分析证型名称、证候要素，发现IPF中医证型分布高达31种、证素分布总计10种，气虚血瘀型，气虚痰瘀型和气阴两虚、痰瘀阻肺型最为常见，阴虚、血瘀、气虚和痰浊分布最广。张南星等[8]以文献研究为基础，整理IPF中医证候研究文献，得到IPF中医证候高达28种，常见证候包括肺气阴两虚证、肺肾气虚证、痰浊阻肺证、痰瘀阻肺证和痰热壅肺证5种。于小林等[9]基于现代文献分析IPF中医证型和证候要素分布规律，发现IPF中医证型分布高达41种，以气阴两虚、气虚血瘀、痰瘀阻络证型较为常见。以上研究均立足于现代文献，由于文献数量和文献质量的局限性导致研究结果尚有一定的不足，对于IPF中医证候研究仍需要开展多中心、大样本流行病学调查，以期更好地为临床实践提供指导。
张纾难等[10]通过横断面临床观察分析131例IPF患者中医证型分布特点，发现中医证候分布以肺肾气虚证、肺脾气虚证、心气虚证、气滞血瘀证、肺气阴两虚证5种证型为主。王步青等[11]通过分析207例IPF患者中医四诊信息，发现肺脾气虚、肺肾阳虚、痰湿阻肺、气阴两虚、痰瘀互结5个中医常见临床证型。孙庆亮等[12]通过对122例IPF患者中医四诊信息进行聚类分析，最终得到4种中医常见证型，分别为气阳两虚、痰瘀内结，痰瘀内结、兼有气虚，气阴两虚、痰热内蕴，气虚血瘀、痰湿内阻。郭思佳等[13]通过多维度GAP指标分析IPF不同临床分期的证素分布情况和演变规律，发现IPF临床Ⅰ期中气虚、痰（浊）、血瘀病性证素分布显著升高，肺、脾、肾病位要素分布显著升高；IPF临床Ⅱ期中气虚、血瘀、痰（浊）病性证素分布显著升高，肺、脾、肾病位要素分布显著升高；IPF临床Ⅲ期中气虚、血瘀、阴虚病性证素分布显著升高，肺、脾、肾、心病位要素分布显著升高，说明伴随IPF病程进展血瘀、阴虚、阳虚渐甚，且可兼见寒和气滞（郁），气虚血瘀作为核心证素贯穿疾病始终。
为统一IPF中医辨证分型，中华中医药学会内科分会、中国民族医药学会肺病分会、中华中医药学会肺系病分会联合颁布《特发性肺纤维化中医证候诊断标准(2019版)》[14]，最终确立IPF常见证型5种，即阴虚肺燥证、肺气虚证、肺肾气虚证、痰湿证（兼证）、血瘀证（兼证）。
2.IPF中医证型的现代医学指标研究
目前众多医者企图寻找IPF不同中医证型间的现代化指标差异，不仅为中医药治疗IPF提供现代医学技术支持，而且通过指标差异为靶向预测中医药作用机制提供基础。然而目前科学研究虽取得一定成果，但结局指标仍存在局限性，不能完全区分不同中医证型之间的差异。
2.1 影像学检查
影像学检查是IPF的主要诊断方式之一。胸部高分辨CT(HRCT)通过横向扫描较薄的组织层面能够较好地显示肺内病变[15]。郭静等[16]通过分析95例肺间质纤维化患者中医辨证分型与影像学分期、动脉血气的相关性，确立痰热壅肺型、肺肾两虚型、肺脾两虚型和痰瘀阻络型4个证型，影像学分期属于纤维化期、动脉血氧分压(PaO2)在60～80mmHg时以痰瘀阻络证为主，影像学分期属于蜂窝肺期、PaO2在60mmHg以下时以肺肾两虚证为主。金莲等[17]通过分析90例IPF患者HRCT影像学表现与中医证型之间的相关性，发现IPF常见证型包括肺肾两虚证、肾气虚证、痰浊壅肺证、肺气虚证、痰热壅肺证，根据HRCT半定量评价方法进行轻度、中度、重度、极重度分级，得出HRCT分级为中度的IPF患者以肺肾两虚证为主，HRCT分级为轻度的IPF患者以肾气虚兼痰浊壅肺证为主，HRCT分级为重度的IPF患者以肺气虚证为主，HRCT分级为极重度的IPF患者以肺肾两虚兼痰热壅肺证为主。田锦林等[18]分析76例弥漫性间质性肺纤维化患者的中医临床证型（阴虚肺燥型、肺气虚寒型、肺肾阴虚型、肺气衰竭型）与HRCT表现之间的相关性，发现胸膜增厚在阴虚肺燥型和肺肾阴虚型中明显多于肺气虚寒型和肺气衰竭型，蜂窝肺在肺气衰竭型中明显多于阴虚肺燥型和肺肾阴虚型，肺小叶核增粗和肺内异常线影在肺气虚寒型中明显多于阴虚肺燥型，肺气肿在肺肾阴虚型中明显少于肺气虚寒型和肺气衰竭型。
影像学检查为IPF中医辨证增添了现代、客观元素，为IPF中医诊治奠定前期基础。虽然影像学检查表明了IPF不同中医证型之间的差异性，但仍存在诸多问题，如缺少特异性的证型诊断标志，纳入统计的样本量不足，缺乏大样本分析等，但上述研究仍为未来IPF中医证型标准化提供思路。
2.2 理化指标检查
血液学检查、动脉血气分析和肺功能检查是IPF现代医学检查的重点之一。薛寒等[19]观察140例IPF患者中医证型分布以及各证型之间和动脉血气分析指标的差异性，发现中医常见证型分布包括气阴两虚证、阴虚血瘀证、脾肾阳虚证、阴虚痰热证、阴虚夹湿证5种，其中脾肾阳虚证和气阴两虚证血氧饱和度(SaO2)水平明显低于阴虚痰热证、PaO2水平明显低于阴虚夹湿证，说明低水平SaO2、PaO2提示IPF患者偏于正虚。樊茂蓉等[20]通过分析94例IPF患者中医证候规律，得到IPF中医证型分布特点为本证包括肺脾气虚、心肾阳虚、肺燥津亏、气阴两虚，且以气阴两虚证型最为多见；标证包括痰湿阻肺、痰热壅肺、血脉瘀阻、风邪犯肺，且以血脉瘀阻证型最为多见。气阴两虚、心肾阳虚证型患者用力肺活量(FVC)明显低于肺燥津亏证型患者，心肾阳虚证型患者肺总量(TLC)明显低于肺燥津亏和肺脾气虚证型患者，气阴两虚、心肾阳虚证型患者肺一氧化碳弥散量(DLCO)明显低于肺燥津亏和肺脾气虚证型患者，说明IPF患者伴随虚证程度的加重（由气、阴虚→气阴两虚→阳虚）导致肺功能呈现进行性下降。陈炜团队[21,22]分析60例痰热壅肺证、气阴两虚夹瘀证IPF患者与血清溶血磷脂酸(LPA)、环氧合酶-2(COX-2)、趋化因子受体3(CXCR3)、低氧诱导因子-1α(HIF-1α)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)的相关性发现气阴两虚夹瘀证患者血清PT较痰热壅肺证患者显著降低，气阴两虚夹瘀证患者血清hs-CRP、LPA、COX-2、CXCR3、HIF-1α较痰热壅肺证患者显著升高；分析60例阴虚内热证、气阴两虚夹瘀证IPF患者与血清血小板衍生因子(PDGF)、HIF-1α的相关性发现气阴两虚夹瘀证患者血清PDGF、HIF-1α较阴虚内热证患者显著升高，说明炎症因子、血管新生促进因子和抑制因子可能与IPF痰热壅肺证、气阴两虚夹瘀证之间差异性联系紧密。朱玉龙等[23]分析120例IPF患者中医证型与血流变、凝血功能的相关性，发现IPF挟感发作期中医证型主要包括阴虚燥热伤肺型、痰瘀阻肺型、气虚风寒犯肺型、痰热壅肺型，IPF慢性迁延期中医证型主要包括气阴两虚瘀喘型、气阴两虚痰喘型，IPF重症多变期中医证型主要包括阴阳两虚型、阳虚水泛型；血液流变学指标（全血黏度、红细胞压积）、凝血功能指标（D-二聚体、纤维蛋白原）与IPF疾病分期以及阴虚燥热伤肺型、气阴两虚瘀喘型、阴阳两虚型3个证型呈现正相关，凝血功能指标（PT、TT）与IPF疾病分期以及阴虚燥热伤肺型、气阴两虚瘀喘型、阴阳两虚型3个证型呈现负相关，说明IPF发病过程中血液呈现高血凝、高黏滞特点，伴随IPF发展导致“瘀血内阻”程度渐趋加重。李超等[24]分析82例IPF患者中医证型与肺功能、肿瘤标志物的相关性，发现IPF中医证型分为虚证组（肺肾气虚证、肺气虚证、阴虚内热证、肾气阴两虚证）、实证组（痰浊阻肺证、痰热壅肺证）和兼证组（血瘀型）；肺功能指标方面，虚证组FVC显著高于实证和兼证组，兼证组DLCO显著低于实证和虚证组；肿瘤标志物方面，兼证组癌胚抗原、糖类抗原125显著高于实证和虚证组，提示兼证组较虚证组、实证组疾病程度更重、预后更差。
3.现代医学新技术在IPF“证”的研究及展望
近年来，高通量测序技术为探索IPF的病因、病机、证候和新药治疗靶点提供了新的思路和新的手段。基因转录组学、蛋白质组学和代谢组学可以分析整合组织细胞的特异性数据，精确地展示疾病的生物学过程，识别环境因素与干预措施的影响，便于达到个体化精准医疗的目标。通过以上高通量组学技术必然会为IPF中医证型客观化提供技术支持，为中医证型客观化提供新的思路及研究基础。
3.1 基因转录组学
基因转录组学是指对所有基因进行基因组作图、核苷酸序列分析、基因定位和基因功能分析/转录表达调控的一门技术，常用的研究方法包括全基因组关联分析研究、全外显子测序和全基因组测序。IPF基因组学研究始于家族性间质性肺炎，对IPF患者进行全基因组关联分析研究发现11号染色体上的MUC5B启动子rs35705950与IPF易感性相关[25]，对我国汉族散发性IPF患者进行全外显子组测序研究发现EAF2 rs200859609变异T等位基因能够显著增加IPF患者的发病风险，EAF2 rs200859609次要等位基因能够增加IPF患者的预后风险，EAF2 rs200859609为IPF遗传易感位点[26]。目前研究多集中于IPF患者差异性表达基因以及中医药治疗调控差异性基因表达，基因转录组学与IPF辨证分型客观化的研究仍处于初期阶段[27,28]。王凡等[29]对1949例IPF患者中医证候分布频率进行单组率Meta分析，研究发现我国IPF主要中医证候分布特征为气虚血瘀证、肺脾肾气虚证和痰浊壅肺证，按照所处地理纬度分布进行亚组分析显示中纬度地区气虚血瘀证发生率较高；采用GEO数据库对IPF非编码RNA表达谱进行生物信息学分析，研究发现MALAT1、FENDRR、E2F1、YBX1在IPF的发生发展过程中发挥关键作用；针对上述差异表达基因在20例IPF气虚血瘀证患者加以验证，研究表明MALAT1、E2F1在IPF气虚血瘀证患者的外周血中高表达，YBX1在IPF气虚血瘀证患者的外周血中低表达。基因转录组学有助于发现IPF靶基因以及与病程变化和预后相关的生物标志物，不同证型间治疗效果的差异为个体化治疗提供方向[30]。随着研究的深入、样本量的不断增加以及设计优化，更多研究结果将向临床转化，将使IPF中医辨证个体化治疗成为可能。
3.2 蛋白质组学
蛋白质组学是对蛋白质进行鉴定、定量、定位、修饰和其相互作用及功能检测的一门技术，常用的检测方法包括定量蛋白质组学、组蛋白翻译后修饰和磷酸化蛋白质组学。Zhang等[31]应用同位素标记相对和绝对定量(iTRAQ)联合二维液相色谱/串联质谱(LC-MS/MS)技术对20例IPF患者血清进行定量蛋白质组学分析，研究共鉴定得到394种蛋白质，其中97种蛋白质与IPF的发病过程密切相关，IPF患者血清的CRP、纤维蛋白原-A水平升高，结合珠蛋白、激肽原-1水平降低，能够作为IPF血清生物标记物。Tian等[32]应用iTRAQ/LC-MS/MS技术对20例IPF患者肺组织进行定量蛋白质组学分析，共鉴定得到229个IPF细胞外基质蛋白，其中56种蛋白显著差异表达，IPF患者肺组织的COL1A1、CTSB、AGR2、SCGB1A1、HSP90AA1、LGALS7、DMBT1表达上调，MME、CAV1表达下调。蛋白质组学不仅反映IPF患者蛋白质水平变化，还在不同时间和空间上反映蛋白质组成的复合物和信号网络。但是目前关于IPF患者中医证候的血清学筛查指标的诊断价值与疗效评价尚无明确定论[33]。宋磊等[34]应用差异凝胶电泳对18例IPF患者进行定量蛋白质组学分析，共鉴定得到132种差异表达蛋白质斑点，且肺表面活性蛋白A(SP-A)在IPF患者外周血浆显著高表达。臧丹阳等[35]通过分析IPF急性加重期患者中医证候与SP-A的相关性，发现血清SP-A水平在IPF急性加重期痰热壅肺证和痰浊阻肺证患者见存在显著性差异，血清SP-A浓度升高则与痰热壅肺证关系越密切，血清SP-A浓度降低则与痰浊阻肺证关系越密切，说明IPF急性加重期痰热壅肺证患者预后可能较痰浊阻肺证患者更差。蛋白质组学研究为IPF中医证候学内涵揭示、中医药现代化提供了新靶点、新跨越，既能够提高IPF中医辨证的科学性、标准性，还能够为进一步揭示IPF疾病状态的新规律、新本质带来契机。
3.3 代谢组学
代谢组学是指测量生物体内所有代谢物的水平的一门技术，常用技术方法包括核磁共振(NMR)和高分辨率质谱[36,37]。目前已经建立的公共人类代谢组数据库列出了42000个代谢物可供参考[38]。Nambiar等[39]应用超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱(UPLC-QTOF-MS)技术对30例IPF稳定期患者血浆样本和28例IPF进展期患者血浆样本进行脂质组学分析，研究表明IPF稳定期和进展期之间甘油三酯、磷脂酰胆碱存在显著差异，对IPF组织中的脂质加以质谱成像验证亦显示出结果可信度。Rindlisbacher等[40]应用超高效液相色谱结合高分辨率质谱(UHPLC-HRMS)技术对10例IPF患者血清样本进行代谢组学分析，最终筛选得到10个可区分代谢特征与1个血清潜在生物标志物（溶血磷脂酰胆碱），并在11例IPF患者血清加以证实发现溶血磷脂酰胆碱水平显著升高。代谢物是生命活动的直观表现，是IPF寻找生物标志物的方向之一。刘洋等[41]应用HPLC-MS技术对23例肺脾气虚证肺纤维化患者（参苓白术丸联合黄芪颗粒治疗）进行代谢组学分析，研究发现磷脂酰胆碱、溶血磷脂酸、基质金属蛋白酶1、白三烯4、脂氧素15-epiLXB4、15-羟基二十碳四烯酸6种物质为肺纤维化组干预后的差异性代谢物，神经酰胺酶、磷脂酶为其主要代谢通路，说明脂类代谢异常与肺纤维化的发生发展密切联系。由于代谢组学主要强调把人体作为一个完整系统进行研究，与中医证候的整体观有着不谋而合之处，现阶段代谢组学在血虚证、血瘀证、脾气虚证、肝郁证、肾虚证方面取得了一定成果[42]，但在IPF中医证候研究方面仍处于探索阶段，有待于进一步研究挖掘。
“证”是对疾病在某一阶段病理反应的概况，共同的症状体征必定会在微观的基因转录组学、蛋白质组学、代谢组学或是其产物中有所表现。现代医学研究热点是生物整体的所有成分构成以及这些成分间的相互作用，其特征是研究生物的整体性及相关性，与中医学的整体理论相近，组学技术为中医学辨证客观化提供新的平台[43,44,45]，运用基因转录组学、蛋白质组学和代谢组学等现代化技术探索IPF患者不同证型之间的潜在生物标志物成为将近年来学者研究热点。
4.总结
综上所述，目前IPF中医辨证客观化仍存在辨证分型方法不统一，有迹可循的中医证候相关研究仍严重不足，将现代医学指标、组学技术与IPF中医证候相结合在整体水平上探讨其特异性微观特征，以期为中医证候学研究提供科学依据以及为推动微观辨证学发展做出重大贡献。今后随着现代医学技术和组学技术的不断深入，未来对IPF的早期预测、中医辨证客观化必将成为IPF研究的新方向，也将为中医药治疗IPF提供更加精准的现代研究依据。
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