齐一鸣 王东梅 曾玉坤 刘玲
广东省妇幼保健院，广东广州 510010
[摘要] 目的 比较采用辅助生育技术受孕与自然受孕者孕早期唐氏筛查各项指标及筛查假阳性率的差异。方法 选取2012年1月—2014年3月在该院进行早期(10~13+6w)唐氏筛查的IVF孕妇1 600例，筛选同期孕周、年龄、体重等因素相匹配的自然受孕孕妇16 000例为对照组，入选孕妇均为单胎。抽血前B超明确孕周并测量NT，测血清学标志物PAPP-A、fβ-hCG的水平，比较两组各指标中位数的差异及筛查假阳性率。结果 各孕周段两组孕妇PAPP-A MoM值均＜1.0，IVF组孕妇PAPP-A MoM值低于相应孕周的对照组。两组各孕周段fβ-hCG MoM值均在1.0左右，相应孕周间比较差异无统计学意义。两组孕妇NT水平差异无统计学意义。IVF组21三体筛查阳性率为13.40%，显著高于对照组10.19%。两组失访率均在8%左右。其中，IVF组206例21三体高风险孕妇中84.5%进行了染色体核型分析，确诊2例；对照组935例中71.5%接受穿刺，确诊15例。两组确诊率相当。IVF组筛查假阳性率为14.69%，明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=7.50，P=0.006)。结论 IVF技术的使用会降低早期唐氏筛查血清标志物PAPP-A的浓度，因此增加胎儿21三体检出的假阳性率，建议引入适当的校准系数进行风险评估。
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关键词 21三体；IVF；早孕期唐筛，fβ-hCG; PAPP-A
[中图分类号] R714.1[文献标识码] A[文章编号] 1674-074２（２０１4）11（a）－０044-03
目前，辅助生育技术的普及一方面使高龄孕妇和双胎孕妇的数量大大增加，另一方面也给产前胎儿染色体异常的筛查带来了新挑战[1]。一些对孕中期唐筛的研究发现，IVF孕妇的血清学标志物较自然受孕者发生了一定程度的变化，可造成筛查假阳性率的上升，使需要进行穿刺检查者数量增多。由于IVF者多怀有“珍贵宝宝”，为了尽量避免不必要的有创性操作，亟需为孕妇提供更准确的风险评估，该研究首次描述了国内2012年1月—2014年3月期间IVF孕妇早期唐筛各项指标中位数及其MoM值和筛查假阳性率与自然受孕者之间的差异，为产前筛查提供依据。现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选择2012年1月—2013年7月在该院进行早期(10~13+6 w)唐氏筛查的IVF孕妇1 600例为IVF组，从同期筛查的自然受孕孕妇中选取孕周、体重(±2 kg)、年龄(±1岁)等因素相匹配的孕妇16 000例为对照组。排除标准：双胎或多胎妊娠；正用胰岛素；烟酒史；非亚裔人种；流产或胚胎停育。各孕周段孕妇的年龄、体重与相应对照组比较后差异无统计学意义，具有可比性。抽血前行B超明确孕周，少数无B超信息且月经规律者以末次月经确定。测量NT，检测血清学标志物PAPP-A、fβ-hCG的浓度。
1.2血清学分析
血清25~50 μL于1235 AUTO DELFIA时间分辨荧光免疫分析仪(PerkinElmer公司，芬兰)上检测PAPP-A、fβ-hCG（PerkinElmer，芬兰）浓度。质控品为SERO公司。
1.3风险评估及随访
检测结果联合孕妇基本资料共同导入软件lifecycle3.0评估风险。21三体风险截断值为1:250。对高风险孕妇提供遗传咨询，在知情选择的前提下行产前诊断。所有入选孕妇由专人随访妊娠结局。
1.4统计方法
采用spss17.0软件分析数据，年龄及孕周比较采用Mann-Whitney U(双尾)分析。各血清学标记物MoM值均经过体重等因素校准。筛查阳性率比较采用χ2检验。
2结果
2.1两组一般资料的比较情况
去除初始信息不完整或失访者，该次研究共纳入IVF孕妇1 543例，年龄(33.26±4.08)岁，体重(56.94±8.58)kg，孕周：10 w46例，11 w210例12 w818例，13 w469例；对照组12 828例，年龄(32.85±5.50)岁，体重(55.73±8.42)kg，孕周：10w315例，11 w1778例，12 w6967例，13 w3768例。两组一般情况的差异无统计学意义，具有可比性。
2.2各孕周检测指标的中位数及MoM值比较
随孕周增加，两组PAPP-A均呈增加趋势，但各孕周段MoM值均＜1.0，且IVF组始终低于相应孕周的对照组，差异有统计学意义。fβ-hCG浓度随孕周增加而降低，但各孕周内两组均浓度相当，差异无统计学意义。另外，两组NT水平相当，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.3两组筛查阳性率及假阳性率比较
IVF组21三体筛查总阳性率为13.40%，自然妊娠组为10.19%，两组相比差异有统计学意义。两组失访率相当，均在8%左右。其中，IVF组206例21三体高风险孕妇中84.5%进行了染色体核型分析，2例确诊为21三体；对照组935例21三体高风险71.5%接受诊断性穿刺，确诊15例。两组真阳性率相当，差异无统计学意义。IVF组21三体筛查假阳性率为13.26%，明显高于对照组的10.09%，差异有统计学意义。见表2。
3讨论
目前，国内对于IVF孕妇早期唐筛各项指标的中位数特点尚没有系统的报道，国外的部分研究也是结论各异。有学者认为，IVF孕妇在孕早期血清PAPPA浓度较自然妊娠者偏低或正常，fβ-hCG浓度增高[2]，机制尚不明确，多认为和IVF孕妇多黄体发育、多胚胎着床及药物使用关系密切[3]。该研究首次描述了国内IVF孕妇早期各孕周段血清PAPPA及fβ-hCG的浓度中位数及MoM值，并与相应的自然妊娠孕妇进行了比较。结果显示，从孕10~13+6 w，IVF孕妇的血清PAPPA浓度中位数均低于相应孕周的自然妊娠组，而fβ-hCG浓度两组各孕周段差异无统计学意义。
在对照组中，PAPPA MoM值明显低于根据大样本人群建立起来的中位数标准，即1.0左右。PAPP-A主要由胎盘滋养层细胞和蜕膜细胞分泌产生，在维持妊娠和胚胎正常生长发育中起着重要作用，当胎盘功能受损合成减少，是早期唐氏筛查风险评估的重要指标。IVF组在孕10~13+6 w期间PAPPA MoM值都低于对照组，提示IVF本身对PAPPA的浓度影响较大，与Tul等人的结论一致[4]。值得注意的是，两组各孕周的PAPPA浓度及MOM值均较整体水平明显下降，主要是由于我们在对照组年龄的选择上偏高，平均为32岁。大量研究已证实，PAPPA在高龄产妇中浓度明显降低[5]。因此，在IVF孕妇21三体的风险预测时，笔者建议对PAPPA引入校准系数进行评估。两组fβ-hCG浓度MOM值差异不大。以往的研究对于该血清标志物浓度的变化争议颇多，部分学者认为IVF孕妇中fβ-hCG浓度显著升高，并因此引起筛查假阳性率的上升[2，6]，另一些研究者则认为其浓度并没有显著改变，与该研究结论一致[7-8]。考虑是由样本量、病例选择等之间的差异所造成的。
胎儿NT水平在两组间几乎没有差异。IVF孕妇在接受超排卵诱导过程中，体内雌激素环境发生波动，不同于血清PAPPA及fβ-hCG，NT的测量值几乎不会受到该变化的影响[9]。鉴于其稳定表现，建议在有条件的情况下，对IVF人群引入NT进行风险评估。该研究中风险评估均未联合NT，一方面是由于部分孕妇的NT值缺失，更重要的是考虑到NT在评估中所占权重较大，取舍必须谨慎，对于间脑不清，颈部过屈等不标准的NT测量均不能加入评估，以免漏诊。
对于IVF是否会增加唐氏筛查假阳性率这一问题的研究，尤其要注意病例选择。众所周知，IVF孕妇的平均年龄往往高于自然妊娠者，而年龄相关风险对于21三体的风险计算又至关重要。数据显示，正常孕妇唐氏筛查的阳性率约为6.9%~8.3%，35岁以下为4.8%，而35岁以上则骤增至21%[10]。如果仅仅在筛查人群中简单随机抽样，就很难准确评估结果中的风险差异是由于受孕方式本身还是由于混入的年龄因素而引起的。采用病例对照研究，将孕周、体重、年龄、辅助生殖方式等因素考虑在内，避免了对研究对象的选择偏倚。该组入选的两组孕妇筛查阳性率均远远高于报道水平，主要是由于年龄风险增高导致的。对于高风险的孕妇进行诊断性穿刺，尽管IVF组诊断率高于对照组，但两组的总确诊率相当，表明IVF并不会增加胎儿21三体的发生率，而是由于血清标志物，尤其是PAPPA的浓度改变，影响了风险评估，进而提高了筛查的假阳性率。
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参考文献
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（收稿日期：2014-08-04）