摘 要：对于2型糖尿病的治疗,二甲双胍属于一线药物,能够减少肝脏葡萄糖输出,增加胰岛素敏感性,达到降低血糖的作用。但是在临床中,二甲双胍的治疗效果存在显著的个体差异,在较多因素中,基因多态性是众多学者关注的热点之一。本文通过对近年来相关文献的检索,旨在对其特定基因在降糖效果方面的影响进行阐述,为药物的个体化治疗提供参考。
关键词：二甲双胍 糖尿病 基因多态性
二甲双胍是目前治疗2型糖尿病最常见的药物[1]，具有较好的降糖效果，其具体作用是抑制肝脏和肾脏糖异生，抑制肝糖原输出，同时能够提高肝脏对于胰岛素的敏感性。研究指出，有多种蛋白参与了二甲双胍在机体中的代谢，包括二甲双胍的吸收、转运以及排泄过程，并且相关蛋白的基因多态性是当前的研究热点。本文通过对二甲双胍治疗糖尿病基因多态性的相关文献进行检索，就近年来研究较多的，与二甲双胍治疗糖尿病相关的多药物和毒素排出转运蛋白(MATEs)、有机阳离子转运蛋白(OCTs)及共济失调毛细血管扩张突变基因(ATM)的多态性相关研究进展进行综述。
MATE1基因多态性与二甲双胍疗效的关系
MATE1信使RNA被检测到表达于肝、肾组织中，其编码基因中含有多个变异位点，主要包括V10L、A310V、N474S、G64D、D328A等。其中除V10L外，其余几个变异位点如果发生基因突变，则会对MATE1的转运活性造成明显影响，尤其是G64D围边基因发生变异会对MATE1的转运活性造成直接影响，致使MATE1的转运活性降低或者消失，使得转运至胆管内的二甲双胍和尿液中的二甲双胍减少，而体内的二甲双胍浓度上升[2]。有学者进行了二甲双胍与MATE1基因多态性的相关研究。Tsuda等人[3]分别对基因敲除和基因未敲除的小鼠静脉注射二甲双胍，其中在基因敲除的小鼠尿液中二甲双胍排出量显著减少，并且二甲双胍在肝脏的浓度增加。MATE1是由SLC47A1基因编码的，关于二甲双胍的疗效受到SLC47A1基因多态性影响的相关研究层出不穷，其中rs2289669位点多态性是当前研究最多的。研究者通过对众多基因多态性的观察，发现了影响二甲双胍疗效的最大位点rs2289669G>A。有学者通过进行对所有的多态性与二甲双胍效果的相关研究发现[4],rs2289669G>A与患者糖化血红蛋白的降低存在密切相关性。有学者做了进一步研究发现[5],SLC47A1AA基因型患者在服用二甲双胍半年后，糖化血红蛋白水平明显下降，其机制可能与药动学的改变相关。
MATE2-K基因多态性与二甲双胍疗效的关系
MATE2蛋白属于MATES家族的成员，MATE2K是MATE2的剪接变体，存在于肾小管刷状缘膜，将二甲双胍排泄到尿液中的主要转运体。
OCT1基因多态性与二甲双胍疗效的关系
OCT1是表达于肝脏中的转运体蛋白，其作用是对肝脏摄取二甲双胍起到作用。随着研究的深入，发现OCT1具有基因多态性，并且与二甲双胍的疗效存在相关性。众所周知，二甲双胍进入肝脏主要依赖于OCT1，而且研究发现，OCT1rs622342A>C与MATE1rs2289669G>A这两种SNP(单核苷酸多态性)对于二甲双胍的效果具有相互作用，当这两种SNP均表达为突变纯合子基因型时，机体中糖化血红蛋白显著下降。然而，对于不同区域、国家的人，基因多态性的影响存在差异，即同一转运蛋白的不同变异位点的多态性对降糖效果存在影响，有学者纳入上海某医院的汉族糖尿病者作为研究对象，探究OCT1的SNP rs1867351、rs628031、rs4709400与rs2297374对二甲双胍效果的影响[6]。结果显示，以上这几种SNP对患者的空腹血糖、糖化血红蛋白以及餐后血糖的影响均不同，而且与北京地区糖尿病患者相比较，这几种SNP对二甲双胍效果的影响也不同，说明了基因多态性存在地域性差异。总体而言，OCT1基因多态性与二甲双胍的疗效存在相关性，但是对于不同基因型患者以及不同地域人群均有不同。
OCT2基因多态性与二甲双胍疗效的关系
二甲双胍也是OCT2的作用底物，分布于肾脏。主要位于肾小管细胞基底膜的外侧，对二甲双胍由血液到肾小管细胞的转运途径进行控制，主要对二甲双胍的分泌与重吸收造成影响，这也是二甲双胍降低血糖的重要途径之一。研究指出，OCT2的基因多态性主要对二甲双胍在体内的清除率产生影响。有学者对OCT2基因多态性与二甲双胍在体内药动学的相关影响进行了研究[7]，该学者将携带OCT2突变基因、OCT2对照基因以及空载体转染至HEK-293细胞中，观察各个组别细胞对二甲双胍的摄取状态。结果发现转染OCT2突变基因的组别摄取二甲双胍效果最好。本研究又进行了进一步研究，纳入了23例健康志愿者，包括OCT2-808GG基因型14例，OCT2-808GT基因型9例。比较不同基因型志愿者二甲双胍的肾清除率与净分泌率，结果发现，808GT的肾清除率与净分泌率显著高于808GG基因型，这说明OCT2基因多态性对健康人群二甲双胍的药动学可能存在影响；但是本研究并未对不同基因型的糖尿病患者进行研究。有学者纳入了220例糖尿病患者[8]，包括OCT2808-GT基因型与OCT2808-GG基因型，研究糖尿病患者OCT2基因多态性与二甲双胍药动学及降糖作用，220例患者在口服二甲双胍1年后，发现GT基因型患者的糖化血红蛋白与肾清除率明显高于GG基因型患者，这说明808位点杂合突变会促使体内二甲双胍排泄，使机体中二甲双胍浓度降低，进而使其降糖效果减弱。以上研究不但证实了OCT2基因多态性与二甲双胍在健康机体中的关系，也证实了其与二甲双胍在糖尿病患者中的关系。
OCT3基因多态性与二甲双胍疗效的关系
OCT3在全身器官组织中均可被检测到，且该基因参与了二甲双胍在机体的转运过程。但是有关OCT3基因多态性与二甲双胍药效的研究，目前还较少。Chen等人通过研究指出[9],OCT3 1199C>T与1267G>T的基因多态性能够使机体摄取二甲双胍的能力显著降低。此外，该学者还发现，OCT3 131C>T的基因多态性能够使机体摄取二甲双胍的能力显著升高。说明不同的OCT3基因多态性与二甲双胍疗效不同，具体情况还有待进一步研究。
ATM基因多态性对二甲双胍疗效的影响
ATM是一类调控DNA修复的基因，研究发现ATM基因被活化或者抑制后能够使二甲双胍的作用位点(AMPK)的活性发生改变[10]。相关研究发现，ATM基因多态性也与二甲双胍的治疗效果存在相关性。有学者在给予大鼠注射ATM抑制剂后[11]，检测其AMPK的状态，结果发现，不但AMPK激活作用被减弱，并且二甲双胍的作用靶点也明显减少，同时二甲双胍的疗效也被降低。一项关于英国糖尿病人群的基因分析显示，ATM基因的SNP rs11212617的基因多态性和二甲双胍的治疗效果密切相关，但是该研究结果并未被其他研究证实。
总结和展望
一直以来，临床上对于糖尿病的治疗一直采用传统模式，但是对于不同个体，在治疗剂量无较大差别的情况下，治疗效果有显著差别。近年来，二甲双胍对于患者治疗应答不理想以及不良反应逐渐被重视，此外，二甲双胍相关基因多态性也是近年来临床学者关注的热点之一。其中，单个基因的多态性是当前研究较为广泛的。在糖尿病治疗过程中，通过对基因多态性的进一步研究，可以确定适合的治疗药物、药物的敏感性以及适合的治疗剂量，这可能会成为糖尿病治疗的新理念。
[1]蒋青莲.达美康与二甲双胍对2型糖尿病临床治疗效果及生活质量的影响分析[J].临床医药文献电子杂志,2020,7(25):1-2.
[2]Cho SK,Chung JY.The MATE1 rs2289669polymorphism affects the renal clearance of metformin following ranitidine treatment[J].Int J Clin Pharmacol Ther,2016,54(4):253-262.
[3]Tsuda M,Terada T,Mizuno T,et al.Targeted disruption of the multidrug and toxin extrusion 1 (Matel) gene in mice reduces renal secretion of metformin[J].Mol Pharmacol,2009(75):1280-1286.
[4]丁晶,贺文娟,龚妍.SLC47A1基因多态性与2型糖尿病患者二甲双胍疗效的相关性[J].中南药学,2018,16(9):1336-1338.
[5]张文,栾家杰,刘俊,等.SLC47A1基因型在预测二甲双胍治疗2型糖尿病疗效中的应用[J].临床与病理杂志,2020,40(7):1788-1793.
[6]Zhou Y,Ye WW,Wang Y,et al.Genetic variants of OCT1 influence glycemic response to metformin in Han Chinese patients with type-2 diabetes mellitus in Shanghai[J].Int JClin Exp Pathol,2015,8(8):9533-9542.
[7]符婷,石建党,匡霞,等.2型糖尿病患者SLC22A1,SLC22A2基因多态性与二甲双胍胃肠道不良反应的关系[J].武警医学,2016,27(5):456-459.
[8]Hou Wl,Zhang Dd,Lu W,et al.Polymorphism of organic cation transporter2 improves glucose-lowering effect of metformin via influencing its pharmacokinetics in Chinese type2 diabetic patients[J].Diabetes Res C1in Pract,2014,106(1):S21-S22.
[9]Chen L,Pawlikowski B,Schlessinger A,et al.Role of organic cation transporter 3(SLC22A3)and its missense variants in the pharmacologic action of metformin[J].Pharmacogenet Genomics,2010,20(11):687-699.
[10]Yoshio Hosoi,Takuma Hashimoto,Yasuhiko Murata,et al.Severe hypoxia increases expression of ATM and DNA-PKcs and it increases their activities through Src and AMPK signaling pathways[J].Biochemical and Biophysical Research Communications,2018,505(1):13-19.
[11]Shokri F.Impact of ATM and SLC22A1 Polymorphisms on Therapeutic Response to Metformin in Iranian Diabetic Patients[J].Int JMolo C ell Winter,2016(5):7.