摘 要：脂必泰胶囊是来源于中医古方的复方制剂，能有效降低血浆中血脂水平，而他汀类药物临床广泛应用于治疗高血脂症，2种药物联合应用比单用他汀类药物能更有效度控制患者血脂水平，而且不良反应发生率低，安全性更好。本文就脂必泰胶囊联合他汀类药物降血脂的临床研究进展进行综述，旨在为临床合理有效用药提供参考。
关键词:脂必泰胶囊;他汀类药物;降血脂;临床研究;
近年来，我国心血管疾病患病人数逐年升高，死亡率占城乡居民总死亡率首位[1]。长期高血脂已经成为冠心病和动脉粥样硬化等心血管疾病的关键病因，而且可能与糖尿病、肾病等疾病相互影响，加重疾病损伤，本病是指血液中血脂指标总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）超过正常范围或者高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）低于正常水平[2]。
他汀类药物作为常用的降血脂药，临床使用已经有数十年，但该药物长时间或大剂量使用可造成不同程度的肝肾损伤、肌肉不良发应、记忆认知功能障碍等副作用，采用相同剂量的他汀类药物治疗后，我国患者肌酶升高、肌病发生率分别为欧洲患者的12、3.25倍[3,4,5,6]，因此临床需寻求符合中国人血脂特点的药物。脂必泰胶囊是一种中药复方制剂，能降低轻中度胆固醇，并且具有副作用小、临床效果好的特点[7]。并且2016年修订版《中国成人血脂异常防治指南》指出，该制剂属于降低胆固醇及调脂药物，可与他汀类或其他药物联合应用[8]。本文就脂必泰胶囊联合他汀类药物降血脂的临床研究进展进行综述，旨在为临床合理有效用药提供参考。
1 脂必泰与他汀类药物
脂必泰胶囊来源于张仲景古方《金匮要略》中的“泽泻汤”，由山楂、红曲、泽泻、白术4味中药经现代科学技术精制而得。中医认为，血脂异常主要是由于脾气虚弱，过量食用膏粱厚味，或由脾气失调，膏脂输化不利造成的痰瘀互结、气血不畅，而脂必泰胶囊中泽泻白术功效利水渗湿、健脾益气，红曲山楂功效活血化瘀、健脾消食，符合血脂异常的病理机制[9]。现代药理研究表明，红曲中发挥降血脂、降胆固醇的主要物质为monacolin K及其类似物，为他汀类物质的同系物，其机制主要是它作为3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，可竞争性抑制胆固醇的合成[10]；红曲中色素ankaflavin也能降低血清中的TC、TG和LDL-C水平，还可减少肝脏和粪便中胆固醇水平[11]；山楂叶总黄酮能通过调节p-AMPK、p-ACC蛋白表达来治疗高血脂症大鼠[12]，提示其具有降血脂作用；泽泻白术配伍后可通过SIRT1-LXRα-ABCA1/SR-B Ⅰ通路促进胆固醇逆运转，改善脂质代谢水平，防止血管增厚[13]。
他汀类药物是一种HMG-CoA还原酶抑制药，能有效调节血脂TC、TG、LDL-C、HDL-C水平[14]，临床广泛应用于治疗高血脂症、动脉粥样硬化、冠心病。目前，市面上他汀类药物种类丰富，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等，其中阿托伐他汀与瑞舒伐他汀是由人工合成的新药物，临床研究较多[15]。
2 临床研究
2.1 高血脂
120例高血脂患者随机分为对照组（60例，瑞舒伐他汀20 mg）与实验组（60例，瑞舒伐他汀20 mg＋脂必泰480 mg），经4周治疗后2组TC、TG水平均低于治疗前，以实验组更明显（P＜0.05），说明联合用药具有更好的治疗效果[16]。此外，阿托伐他汀与脂必泰联用治疗6～8周后，超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-α）等炎症指标水平均优于单独用药组[17,18,19]。潘敏[20]根据患者血脂病理状况，将对照组（瑞舒伐他汀）剂量调整为5~20 mg，在此基础上实验组联用480 mg脂必泰，发现实验组总有效率（47%）高于对照组（41%）（P＜0.01），头痛头晕、恶心腹痛、肌痛乏力等不良反应发生率更低（4% vs 9%）（P＜0.05），表明联合用药不仅能提高疗效，还能减少不良反应的发生。
2.2 冠心病合并高脂血症
2.2.1 脂必泰与阿托伐他汀联合用药
卢婷等[21]采用随机双盲原则，将136例冠心病合并高脂血症患者随机分为对照组（68例，阿托伐他汀40 mg）和实验组（68例，阿托伐他汀20 mg＋脂必泰480 mg），发现实验组对于TC、TG、LDL-C、HDL-C的控制达标率（89.86%）高于对照组（59.70%）（P＜0.05）。428例冠心病合并高脂血症患者随机分为对照组（213例，阿托伐他汀10 mg或20 mg）、实验组（215例，阿托伐他汀20 mg＋脂必泰480 mg）。结果，治疗后实验组患者血脂、hs-CRP、IL-6水平改善程度更好，表明联合用药在治疗冠心病合并高脂血症方面疗效更好，能更有效地降低炎症因子水平[22,23,24]。景培春等[25]将186例冠心病患者随机分为对照组1（62例，阿托伐他汀20 mg）、对照组2（62例，阿托伐他汀80 mg）、实验组（62例，阿托伐他汀20 mg＋脂必泰480 mg），经过8周治疗后，对照组2、实验组TC、TG、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、IL-6水平均优于对照组1，表明对血脂、炎症因子水平的控制情况更好，但对照组2谷丙转氨酶（ALT）、尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、肌酸激酶（CK）水平高于实验组（P<0.05），表明高剂量阿托伐他汀会造成肝肾损伤，而联用脂必泰后不仅效果疗效，而且不会对肝肾功能产生较大影响。刘育苗等[26]基于上述研究中对照组1的相同剂量，将实验组联合用药中阿托伐他汀的剂量降低到10 mg后，达到了更好的降脂、抗炎作用（P<0.05），提示联合用药时可适当减少阿托伐他汀剂量。王旭兰等[27]发现，阿托伐他汀20 mg单独治疗与阿托伐他汀10 mg＋脂必泰480 mg联合治疗均改善了冠心病患者HDL抗氧化和促进斑马鱼肠下静脉血管（SIV）的新生能力，但2组临床临床疗效无显著差异（P＞0.05）。Xu等[28]将冠心病患者分为对照组（阿托伐他汀40 mg）和实验组（阿托伐他汀10 mg＋脂必泰480 mg），发现第4、8周时2组血脂水平均得到了改善，但差异无统计学意义（P>0.05）；第4周时在LDL-C水平＞131.48 mg/dL的患者中，实验组LDL-C水平降低更明显（P<0.05）；第8周时对TG水平>203.72 mg/dL的患者而言，实验组TG水平降低更明显（P＜0.01）；治疗8周后，实验组肝功能障碍、头痛或胃肠道不耐受的发生率低于对照组（P<0.01），表明联合用药安全性更高，但2组肾功能、肌病等不良反应发生率无显著差异（P>0.05）。谭斌[29]对60例冠心病合并高脂血症患者进行研究，发现联合用药组不良反应发生率（13.33%）低于对照组（36.67%）（P<0.05）。张成龙[30]也发现，联合用药能在一定程度上降低单用阿托伐他汀所造成的肝功能损伤、肌肉疼痛、恶心呕吐等不良反应。
2.2.2 脂必泰与瑞舒伐他汀联合用药
刘婧等[31]将90例冠心病合并高脂血症患者随机分为对照组（45例，瑞舒伐他汀10 mg）和实验组（45例，瑞舒伐他汀10 mg+脂必泰480 mg），发现实验组血脂指标控制在更好的水平，并且降低脂蛋白a具有明显优势[由（22.90±1.82）mg/dL降低至（14.23±0.95）mg/dL]，而对照组效果不明显；治疗12个月后，实验组在抑制患者颈动脉中内膜厚度（IMT）的增厚方面同样优于对照组。李欣等[32]将对照组给予10 mg瑞舒伐他汀，实验组在此基础上增加720 mg脂必泰，发现治疗8周后实验组血脂水平控制得更好，CK水平更低（P<0.05），同时实验组血常规、肝肾功能指标均正常，表明联合用药治疗冠心病合并血脂异常具有更好的疗效，并且安全性良好。
2.3 气虚血淤痰阻型稳定性冠心病伴随颈动脉斑块
谭盼盼[33]将气虚血淤痰阻型稳定性冠心病伴随颈动脉斑块的患者分为对照组（辛伐他汀20 mg）和实验组（辛伐他汀10 mg＋脂必泰960 mg），发现治疗12周后与对照组比较，实验组TC、TG、LDL-C、HDL-C水平控制得更好，颈动脉斑块数目、斑块积分、颈动脉内中膜厚度降低得更多（P＜0.05），临床疗效更理想。董畅[34]也证实了联合用药能够减缓动脉粥样硬化的进展，对心血管系统起到较好的保护作用。
2.4 2型糖尿病（T2DM）伴高脂血症
2型糖尿病（T2DM）伴高脂血症发生率达60%以上，患者常伴有脂质代谢混乱，血脂升高而造成高血脂[35]。刘志宽[36]将150例患者随机分为对照组（瑞舒伐他汀10 mg）和实验组（瑞舒伐他汀10 mg＋脂必泰480 mg），发现实验组在第4周时TG水平下降，而HDL-C水平上升，经过8周治疗后更明显（P<0.05），总有效率（91%）高于对照组（80%）（P<0.01）；2组糖代谢相关指标[空腹血糖（FBG）和餐后2 h血糖（2 h PBG）]均得到显著改善，以实验组更明显（P<0.05）。另一项研究证明，瑞舒伐他汀（5~10 mg）单用或与脂必泰（480 mg）联用均能降低FBG和2 h PBG水平，但差异无统计学意义（P>0.05），血糖值保持在合理范围内[37]。
2.5 卒中患者血脂
卒中是由脑部血管突然破裂或者阻塞导致的血液不能流入大脑引起的脑组织损伤，阿托伐他汀是一种常见的调血脂药物，而脂必泰能抑制胆固醇的合成，故两者联用可调节卒中患者血脂。黄茉利等[38]将129例患者随机分为对照组（63例，阿托伐他汀20 mg）和实验组（66例，阿托伐他汀20 mg+脂必泰480 mg），发现治疗8周后两组患者TG、TC、LDL-C水平下降，HDL-C水平升高。另外，卒中属于炎症反应，与其密切相关的促心肌素-1（CT-1）、hs-CPR等因子均参与到卒中过程，治疗后两组患者CT-1和hs-CPR水平降低，以实验组更明显（P＜0.05），表明联合用药能有效调节卒中患者血脂水平并发挥出更好的抗炎作用。
2.6 肾病综合征高血脂
肾病综合征发病原因尚未完全明确，患者在发病过程中机体脂质代谢能力会受到影响，从而造成高血脂[39]，故可使用降脂类药物（如辛伐他汀）降低血脂水平，但鲜有脂必泰用于治疗肾病综合征的报道。高丹等[40]将肾病综合征患者随机分为对照组（14例，辛伐他汀10 mg）和实验组（16例，辛伐他汀10 mg＋脂必泰480 mg），治疗4周后，实验组患者TC、TG、LDL-C水平改善程度更明显 （P<0.05）；治疗8周后，2组生化指标[如血清总蛋白（TP）、血清白蛋白（ALB）、尿蛋白（UP）]均得到明显改善，以实验组更明显（P<0.05），说明联合用药能有效降低肾病综合征患者的血脂水平，改善血浆蛋白和尿蛋白水平，从而达到治疗肾病综合征高血脂的效果。
3 讨论
以LDL-C或TC升高为特点的高血脂是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素[41]，他汀类药物单独使用和脂必泰与他汀类药物联合用药，两组患者的TG、TC、LDL-C均有所降低，HDL-C均有所升高，但联合用药组的患者血脂指标更好，达到了较好的综合调脂以及延缓或逆转动脉粥样硬化病变的效果。除此之外，联合用药组患者的hs-CRP、IL-6等炎症因子水平均优于单独用药组，抗炎效果更好。值得注意的是，联合用药患者肝肾功能如ALT、CK、BUN、Scr等生化指标未见明显改变或优于单独用药组，说明联合用药不增加肝肾负担，安全性良好，且脂必泰联合低剂量他汀类药物治疗效果与常规用量下他汀类药物治疗效果相近，提示在联合用药时可以适当减少他汀类药物的剂量。在治疗糖尿病、卒中、肾病综合征患者的血脂异常方面，联合用药同样有着较好的表现，患者的血脂及其他相关疾病指标较单独用药组基本都能控制在更好的水平。
脂必泰作为一种中药复方制剂，具有多成分、多靶点的特点，其降低血脂的具体机制大多不明确，尚需要进一步研究。本文综述了脂必泰联合他汀类药物降血脂的临床研究进展，在纳入文献的过程中，发现部分研究只选择性的报道了部分数据，可能存在一定的主观性，且绝大部分研究均未提及远期随访，联合用药的远期疗效及对血常规、肝肾功能等长时间的影响还有待进一步探究，研究者应该注重随机对照实验的科学性与严谨性并开展远期随访。除此之外，脂必泰单用或联合用药对其他疾病合并血脂异常的临床研究数量较少，欲进一步探究对合并疾病的临床应用与安全性，未来还需要开展多样本、多中心、高质量的规范实验，以期给患者带来最大的治疗效益。
[1]《中国心血管健康与疾病报告》编写组、《中国心血管 健康与疾病报告2020》要点解读[J].中国心血管杂志，2021, 26 (3) : 209-218.
[2]马蕊，张莉莉，韩冰，等.前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂对他汀类药物不耐受急性冠状动脉综合征患者血脂影响[J].临床军医杂志，2020， 48(5) : 581-582; 585.
[3] HPS2-THRIVE Collaborative Group. HPS2-THRIVE randomized placebo-controlled trial in 25 673 high-risk patients of ERniacin/laropiprant:trial design, pre-specified muscle and liver outcomes, and reasons for stopping study treatment[J]. Eur HeartJ,2013, 34 (17) : 1279-1291.
[4]陈辉，孙超颖.他汀类药物降脂作用外的临床应用进展[J].武警后勤学院学报(医学版)，2019, 28 (5) : 65-69.
[5]范致星，杨简.依折麦布联合他汀类药物降脂的临床新进展[J].中国老年学杂志，2017, 37 (13) : 3356-3357.
[6]李军胜，刘岐涛。早期强化他汀类药物治疗急性冠脉综合征的降脂原理及心肌保护作用[J].海峡药学，2016, 28 (4) : 179-180.
[7]钟招梅，杨洁。脂必泰胶妻联合饮食、运动干预治疗痰瘀互结型非酒精性脂肪肝临床观察[J].新中医，2017， 49 (11) : 44-47.
[8]诸骏仁,高润霖赵水平,等中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)[J]中华心血管病杂志,2016, 44(10):833-853.
[9]董雪.脂必泰胶囊治疗不同证型血脂异常症的临床疗效观察[D].沈阳:辽宁中医药大学，2018.
[10]李雪梅，沈兴海,段震文,等.红曲生物活性的研究进展[J].时珍国医国药，2011, 22 (12) : 2989-2991.
[11]LeeCL，KungY H, WuCL, et al. Monascin and ankaflavin act as novel hypolipidemic and high-density lipoprotein cholesterol-raising ag
ents in red mold dioscorea[J]. J Agric Food Chem, 2010， 58 (16) : 9013-9019.
[12]刁婷婷，张雨晨，陈创，等。山楂叶总黄酮对高脂血症大鼠血脂的影响及其机制[J].医药导报，2020， 39 (6) : 757-762.
[13]吕昕儒，魏伟,王夏董，等。基于胆固醇逆转运探讨泽泻白术配伍改善ApoE+小鼠动脉粥样硬化的作用[J].中国动脉硬化杂志，2021, 29 (4) : 2
86-294.
[14] Ren J, Grundy S M，Liu J，et al. Long-term coronary heart disease risk associated with very-low-density lipoprotein cholesterol in Chinese: the results of a 15-Year Chinese Multi-Provincial Cohort Study (CMCS) [J]. Atherosclerosis, 2010, 211 (1) : 327-332.
[15]戴玮，莫珍珍，周晚露，等.高龄冠心病患者应用他汀类药物的疗效及安全性[J].中华高血压杂志，2018, 26 (5) : 500.
[16]谭斌，吴一君，余波.瑞舒伐他汀钙片联合脂必泰治疗高脂血症的临床效果[J]. 中国当代医药，2021, 28 (13) : 64-66.
[17]贺桂彬.脂必泰联合匹伐他汀治疗血脂异常的有效性及安全性研究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2020， 18 (19) : 3266-3269 .
[18]肖俊营.脂必泰胶囊与阿托伐他汀钙联合对老年血脂异常患者血脂和炎症因子的影响[J].中西医结合心血管病电子杂志，2020， 8 (36) : 177; 18
0.
[19]王朝阳，陈辉.脂必泰胶囊与阿托伐他汀钙对老年血脂异常患者血脂和炎症因子的影响[J].医药导报，2015, 34 (8) : 1047-1049.
[20]潘敏.瑞舒伐他汀联合脂必泰治疗高脂血症的疗效及对血液流变学的影响[J].中国处方药，2021, 19 (2) : 81-82.
[21]卢婷，谭斌，邓婷婷，等.脂必泰联合阿托伐他汀治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病合并高脂血症的疗效及对超敏C-反应蛋白水平的影响[J].中国基
层医药，2019，26 (24) : 3022-3025.
[22]王志建.阿托伐他汀并脂必泰对冠心病高脂血症及hsCRP的疗效[J].心血管康复医学杂志，2013, 22 (4) : 407-409.
[23]何艳，甄玉花。阿托伐他汀与脂必泰联用对血脂异常的冠心病中高危患者的疗效及其对炎症因子水平的影响[J].抗感染药学，2019， 16 (5) : 888
891.
[24]季亚成，杨欢,戴坤鹏，等.心病患者阿托伐他汀和脂必泰对血脂及炎症因子的影响[J].陕西医学杂志，2014， 43 (5) : 573-574; 598.
[25]景培春，柏明成，李强.阿托伐他汀联用脂必泰对冠心病患者血脂及炎症因子的影响[J].海南医学院学报，2013， 19 (8) : 1034-1037.
[26]刘育苗，杨晓强.脂必泰联合阿托伐他汀钙对冠心病患者血脂的影响[J].西部中医药，2018, 31 (12) : 89-91.
[27]王旭兰，刘齐远，王群让，等.脂必泰联合低剂量他汀对冠心病病人HDL功能的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2020， 18 (10) : 1604-160
6
[28]XuD，HuJ, WuQ, et al. Efficacy and safety of Zhibitai in combination with atorvastatin for lipid lowering in patients with coronary heart disease[J]. Oncotarget, 2018， 9 (10) : 9489-9497.
[29]谭斌.阿托伐他汀钙片联合脂必泰治疗冠心病合并高脂血症的效果[J].当代医学，2020， 26 (3) : 9-11.
[30]张成龙.脂必泰联合阿托伐他汀治疗冠心病合并高脂血症的效果[J].中国当代医药，2021， 28 (1) : 78-80.
[31]刘婧，陶涛，王南丁，等.脂必泰联合瑞舒伐他汀治疗冠心病血脂异常患者的效果[J]. 临床医学研究与实践，2019， 4 (24) : 29-30; 33.
[32]李欣，云霞，邵宸.脂必泰联合瑞舒伐他汀治疗老年冠状动脉粥样硬化性心脏病合并血脂异常患者的临床疗效及安全性[J].中国药物经济学, 201
6，11 (6) : 67-68.
[33]谭盼盼.脂必泰联合辛伐他汀对稳定性冠心病者颈动脉斑块的影响[D].广州:广州中医药大学, 2015: 12-19.
[34]董畅.脂必泰联合他汀对冠心病患者血脂和炎症影响的Meta分析[D].沈阳:辽宁中医药大学，2019: 12-23.
[35]刘武，崔潇镱，滕健竣，等。二甲双胍联合鲑鱼降钙素治疗糖尿病性骨质疏松近期疗效及对肠道菌群、IGF-1和瘦 素的影响[J].中国老年学杂志，2020，40 (13) : 2734-2736.
[36]刘志宽.瑞舒伐他汀与脂必泰及二者联合治疗2型糖尿病伴高脂血症的临床观察[J].中国医药指南，2019， 17 (28) : 122-123.
[37]柏林。脂必泰与他汀联用对血脂代谢紊乱2型糖尿病研究[J].当代医学, 2015, 21 (11) : 114-115.
[38]黄茉利，张峰.脂必泰和阿托伐他汀对卒中患者血脂及炎症指标的影响[J].临床医学研究与实践，2018, 3 (29) : 40-41.
[39]邓德银，刘凯，许林.左卡尼汀联台醋酸泼尼松龙注射液对原发性肾病综合征合并高脂血症患者血脂及肝肾功能的影响[J].临床合理用药杂志，202
1, 14 (26) : 112-114.
[40]高丹，明静，刘晶晶.脂必泰联合辛伐他汀对肾病综合征患者高脂血症的疗效[J]. 实用药物与临床，2013， 16 (3) : 223-224.
[41]李苏宁,张林峰，王馨,等。2012~ 2015年我国235岁人群血脂异常状况调查[J].中国循环杂志，2019, 34 (7) : 681-687.