基金项目：梅州市医药卫生科研项目(编号：2013-B-78)
郑梓强罗森华李文婷：梅州市大埔县人民医院广东梅州514299
不同胰岛素联合二甲双胍治疗2型糖尿病患者的疗效观察
郑梓强罗森华李文婷
CURATIVE EFFECT OBSERVATION OF DIFFERENT INSULIN COMBINED WITH METFORMIN IN THE TREATMENT OF T2DM AND ITS INFLUENCE ON LIPID METABOLISM
ZHENG Ziqiang, LUO Senhua, LI Wenting
【摘要】目的
观察不同胰岛素联合二甲双胍治疗2型糖尿病（Diabetes mellitus type2，T2DM）患者的临床疗效。方法
临床纳入T2DM患者120例，根据患者降糖方案的不同分为3个小组，每组40例。A组患者给予甘精胰岛素联合二甲双胍，B组患者给予地特胰岛素联合二甲双胍，C组患者给予精蛋白锌胰岛素联合二甲双胍。观察：①三组患者血糖达标时间以及达标时胰岛素的使用量；②6个月后比较三组患者空腹血糖（FBG）、餐后2h血糖（PBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素抵抗（HOMA-IR）、血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）；③观察治疗后患者低血糖事件的发生率。结果
①A、B、C组患者血糖达标时间为（6.9±2.3）d、（4.1±3.0）d、（3.8±1.5）d，达标时胰岛素的使用量为（19.0±7.8）U、（12.1±5.9）U、（11.9±5.3）U，B、C两组与A组差异均有显著性（p＜0.05），而B、C两组无差异（p＞0?05）；②治疗6个月后，B、C两组与A组FBG、PBG、HbA1c、HOMA-IR差异均有显著降低（p＜0.05）；而B、C两组无差异（p＞0.05）；③治疗6个月后，B、C两组与A组TC、TG、LDL-C差异均有显著性（p＜0.05）；而B、C两组无差异（p＞0.05）；④A、B、C组治疗期间低血糖事件发生率分别为22.5%、20.0%、5.0%，B、C组明显低于A组，差异有显著性（p＜0.05）；而B、C两组无差异（p＞0.05）。结论地特胰岛素和精蛋白锌胰岛素联合二甲双胍方案治疗T2DM具有较好的临床疗效，能够迅速控制患者的血糖水平，且血糖控制能力较好。此外，该方案导致T2DM患者发生临床低血糖事件的比率相对较低，值得推广。
【关键词】地特胰岛素甘精胰岛素精蛋白锌胰岛素二甲双胍2型糖尿病疗效
【Abstract】Objective
To observe the clinical efficacy of different kinds of insulin combined with Metformin in the treatment of T2DM. Methods
120 T2DM patients were selected and divided into three groups according to different therapies of reducing blood sugar with 40 cases in each group. Group A was treated with insulin glargine combined with Metformin; Group B with insulin detemir combined with Metformin and Group C with protamine zinc insulin combined with Metformin. The time for reaching the standards of blood sugar and the corresponding usage amount of insulin of three groups were observed; After 6 months, the three groups were compared in terms of FBG, PBG HbA1c, HOMA-IR, TC, TG and LDL-C. Meanwhile, the incidence rate of hypoglycemia after treatment was observed. Results
Time for reaching the standards of blood sugar in Group A, Group B and Group C was (6.9±2.3)d, (4.1±3.0)d and (3.8±1.5)d, respectively; the corresponding dosages of insulin of the three groups was (19.0±7.8)U, (12?1±5.9)U and (11.9±5.3)U, respectively, with significant difference between Group A and Groups C, D (p<0.05) and insignificant difference between Group B and Group C (p>0.05). After 6 months, FBG, PBG, HbA1c, HOMA-IR in Group B, Group C and Group A were significantly reduced (p<0.05); with insignificance between Group B and Group C (p>0.05). 6 months following the treatment, TC, TG and LDL-C in Group B, Group C and Group A were significantly different (p<0.05), with insignificant difference between Group B and Group C (p<0.05). The incidence rate of hypoglycemia in Group A, Group B and Group C was 22?5%, 20.0% and 5.0%, respectively, with those in Group B and Group C significantly lower than Group A (p<0.05) and insignificant difference between Group B and Group C (p>0.05). ConclusionThe insulin detemir and protamine zinc insulin combined with Metformin has a better clinical efficacy in the treatment of T2DM. It can promptly control the blood sugar level and lead to a lower incidence rate of hypoglycemia. Therefore it is worthy of promotion.
【Key words】 Insulin Detemir; Insulin Glargine; Protamine Zinc Insulin; Metformin; T2DM; Curative Effect
【Author′s address】Dabu People´s Hospital, Meizhou City, Guangdong, 514299, China
doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.07.025
糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）属于以糖代谢异常为主要表现的一种临床综合征，是困扰全世界的慢性疾病之一。本病的主要特征是患者表现慢性血糖升高［1］。近年来，随着社会经济以及生活饮食习惯的改变，DM的临床发病率呈现逐年升高的趋势，严重威胁人类健康。2型糖尿病（Diabetes mellitus type2，T2DM）占DM患者的绝大部分，目前研究认为T2DM的发生与胰岛β细胞的功能缺陷以及胰岛素抵抗（IR）存在较为密切的联系［2］。有研究显示，T2DM发病时，机体内已有超过一半的胰岛β细胞出现衰退［3］。目前，胰岛素在临床上治疗T2DM具有较好的疗效。但是，目前临床上使用的胰岛素种类较多，降糖方案亦较多。而多数研究在不同胰岛素之间做文章，发现不同胰岛素虽然均有着降血糖的作用，但对于人体的影响皆不相同。如精蛋白锌胰岛素、地特胰岛素以及甘精胰岛素，虽然均为长效胰岛素，但治疗机制各不相同，选择何种胰岛素治疗T2DM已成为患者较为重视的问题。为探讨不同基础胰岛素联合二甲双胍治疗T2DM，笔者对我院120例T2DM患者进行了临床分组疗效观察，现报告如下。
1资料和方法
1.1一般资料本研究共纳入T2DM患者120例，均为我院2013年1月~2014年6月收住的T2DM病例。所有患者经检查和诊断符合2型糖尿病诊断标准［4］。患者均自愿参加本次研究并签字同意，本研究经我院医学伦理委员会批准通过。本次研究患者均为初诊糖尿病患者，排除以往服用降糖药物的影响。排除标准：①对研究药物有禁忌症的患者；②严重肝肾功能不全的患者；③不愿接受研究的患者；④有其他严重疾病影响研究的患者等。根据患者降糖方案的不同分为3个小组，每组40例。A组患者给予甘精胰岛素联合二甲双胍，B组患者给予地特胰岛素联合二甲双胍，C组患者给予精蛋白锌胰岛素联合二甲双胍。A组：男23例，女17例，年龄22~70岁，平均年龄（39.3±8.6）岁。体重63~74 kg之间，平均体重（68.3±4.1）kg。平均体重质数（BMI）为（23.4±3.1）。合并心血管疾病11例，合并脑血管疾病17例，合并高血压8例；B组：男22例，女18例，年龄24~72岁，平均年龄（42.6±8.2）岁。体重62~74 kg之间，平均体重（68.1±4.3）kg。平均体重质数（BMI）为（23.1±3.2）。合并心血管疾病9例，合并脑血管疾病18例，合并高血压6例；C组：男性24例，女性16例，年龄22~69岁，平均年龄（40.1±9?7）岁。体重62~75 kg之间，平均体重（68.5±3.8）kg。平均体重质数（BMI）为（22.9±2.8）。合并心血管疾病12例，合并脑血管疾病17例，合并高血压10例。三组患者性别、年龄、体重以及体重质数等资料差异无显著性（p＞0.05），有可比性。
1.2纳入标准①符合T2DM诊断标准：T2DM标准参考世界卫生组织（WHO）1999年制定的DM临床诊断标准：①糖尿病典型三多一少症状加上随时血糖（FPG）≥11.1 mmol/L；②空腹血糖≥7.0 mmol/L；③OGTT时两小时血糖≥11.1 mmol/L。两次诊断均符合上述条件之一的可视为糖尿病患者。②口服降糖药疗效不佳；空腹血糖（FBG）在7.0 mmol/L以上。
1.3治疗方法所有入组患者入院后均停服既往服用的降糖药，均嘱其在控制饮食、强化运动的基础上同时给予下述治疗：A组：10U为起始量甘精胰岛素（批号：国药准字120120021）皮下注射，每日睡前1次。同时，给予0.5 g二甲双胍口服，每日3次；B组：0.2 U/kg为起始量地特胰岛素（批号：国药准字120090100）皮下注射，每日睡前1次。同时，给予0.5 g二甲双胍口服（批号：国药准字H10983056），每日3次； C组：0.15 U/kg为起始量精蛋白锌胰岛素（批号：国药准字H32024565）皮下注射，每日睡前1次。同时，给予0.5g二甲双胍口服，每日3次。
1.4观察指标①三组患者血糖达标时间以及达标时胰岛素的使用量；②6个月后比较三组患者空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（PBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素抵抗（HOMA-IR）；③6个月后比较三组患者血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平；④观察治疗后患者低血糖事件的发生率。HOMA-IR=（FINS×FBG）/22.5。
1.5统计学方法采用spss18.0统计学软件包进行统计数据的处理以及分析，计量资料用±s表示，计数资料用百分率（%）表示，组间计量资料比较采用两样本t检验，组间计数资料的比较采用?2检验，以p＜0.05为差异说明存在统计学意义。
2结果
2.1三组患者血糖达标时间以及达标时胰岛素的使用量比较A、B、C组患者血糖达标时间为（6.9±2.3）d、（4.1±3.0）d、（3.8±1.5）d，达标时胰岛素的使用量为（19.0±7.8）U、（12.1±5.9）U、（11.9±5.3）U， B、C两组与A组相比差异均有显著性（p＜0.05），而B、C两组对比无差异（p＞0.05）。见表1。补充治疗前血糖，
2.2治疗6个月后三组患者FBG、PBG、HbA1c、HOMA-IR比较： B、C两组与A组相比，FBG、PBG、HbA1c、HOMA-IR差异均有显著性（p＜0.05），而B、C两组对比无差异（p＞0.05），见表2。
2.3治疗6个月后三组患者TC、TG、LDL-C比较：B、C两组与A组相比，TC、TG、LDL-C差异均有显著性（p＜0.05），而B、C两组对比无差异（p＞0.05），见表3。
2.4治疗期间三组患者低血糖事件发生率比较A、B、C组治疗期间低血糖事件发生率分别为22.5%（9/40）、7.5%（3/40）、5.0%（2/40），B、C两组明显低于A组，差异有显著性（p＜0?05），而B、C两组无差异（p＞0.05）。
3讨论
据统计，目前我国约有9000万左右的DM患者。其中，T2DM患者大约占到全部DM患者的90%左右［5］。T2DM已经成为我国继心血管以及肿瘤之后第三大健康杀手，严重威胁着民众的健康与生活质量［6］。对于T2DM的临床诊断较为简便，但是治疗上却颇为棘手。有研究显示，近七成的T2DM患者经过药物治疗后血糖仍无法达标［7］。目前，国内在各T2DM指南均推荐在单纯生活方式干预以及OAD治疗失效时，将二甲双胍联合胰岛素作为临床治疗T2DM的首选方案［8-9］。但是，就我国目前的现状而言，很多应该使用胰岛素治疗的患者并没有使用胰岛素。特别在一些体质量指数（Body Mass Index，BMI）较高的患者中，由于胰岛素抵抗（IR）以及使用胰岛素后引发体重的进一步升高，导致该类患者血糖水平更是难以控制［10］。因此，如何选择合适的降糖方案就成为目前临床研究的热点。随着临床研究的深入，目前发现胰岛素联合二甲双胍治疗T2DM具有较好的临床疗效，能够有效控制患者的血糖水平，减少IR。但是，目前临床上使用的胰岛素种类繁多，包括短效胰岛素（门冬氨酸胰岛素）、中效胰岛素（低精蛋白锌胰岛素）、长效胰岛素（甘精胰岛素、地特胰岛素、精蛋白锌胰岛素）等。因此，对于胰岛素的选择就成为研究的热点［11-13］。
本组中精蛋白锌胰岛素是一种长效胰岛素，皮下注射后可逐渐释放游离的胰岛素并被机体缓慢吸收。其不仅可起到降血糖作用，还能促进肌肉、脂肪等组织对葡萄糖的主动运转，促进葡萄糖分解和糖元的生成。还能抑制肝糖的分解和糖原异生，同时促进多种组织对糖分的消耗，调节代谢，抑制酮体生成。而对于胰岛素分泌不足或分泌缺陷的患者可一定程度上起到纠正作用，防止并发症的发生。人体注射后药效可持续24~36小时，主要经肝、肾以及骨骼肌降解，一半通过肝脏代谢［14］。地特胰岛素同样是一种长效胰岛素，其通过促进葡萄糖吸收以及抑制肝糖原分解来实现对血糖的控制，还能通过地特胰岛素分子与肌肉和脂肪细胞上的胰岛素受体结合，促进葡萄糖吸收［15］。而甘精胰岛素容易受到体力活动等因素的影响，控制血糖效果不佳，因此有学者认为地特胰岛素和精蛋白锌胰岛素治疗糖尿病效果更佳［16］。本研究分别采用甘精胰岛素、地特胰岛素以及精蛋白锌胰岛素联合二甲双胍治疗T2DM患者，并进行分组疗效对比。首先，我们发现B、C两组患者血糖达标时间以及达标时胰岛素使用量均明显低于A、B组（p＜0.05）。说明地特胰岛素和精蛋白锌胰岛素联合二甲双胍能够迅速控制血糖水平，缓解IR。治疗6个月后，我们分别对比了三组患者的FBG、PBG、HbA1c、HOMA-IR水平，结果显示，B、C两组患者上述指标水平明显低于A组（p＜0.05）。说明地特胰岛素和精蛋白锌胰岛素联合二甲双胍除能够迅速控制血糖外，其长期降糖能力亦要优于甘精胰岛素。特别是HOMA-IR水平，能够得到长期有效的缓解，具有较高的临床价值。之后我们还对比了三组患者血脂水平变化，包括TC、TG、LDL-C水平，结果显示，B、C两组患者上述指标水平明显低于A组（p＜0.05）。说明地特胰岛素和精蛋白锌胰岛素联合二甲双胍可更好的降低血脂水平。研究提示，地特胰岛素和精蛋白锌胰岛素可促进组织对糖、脂肪及蛋白质的摄取，还可抑制脂肪细胞中游离脂肪酸的释放，从而起到降脂作用。最后，我们对治疗期间三组患者低血糖事件发生率进行了比较。结果显示B、C两组患者低血糖事件发生率较低，且明显低于A组。作用机理可能是由于通过加速葡萄糖氧化分解从而起到促进糖原合成和利用的功效，抑制糖原分解与异生达到降糖效果，最终改善胰岛素抵抗和恢复B细胞的功能，在控制血糖的前提下，防止了低血糖的发生。可见地特胰岛素和精蛋白锌胰岛素联合二甲双胍治疗T2DM，临床用药安全性较高。
综上所述，地特胰岛素和精蛋白锌胰岛素联合二甲双胍方案治疗T2DM具有较好的临床疗效，能够迅速控制患者的血糖水平，且血糖控制能力较好。此外，该方案导致T2DM患者发生临床低血糖事件的比率相对较低，值得推广。
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