张影菊 徐大琴
【摘要】目的观察规范使用辅舒酮（丙酸氟替卡松）吸入和仅使用缓解用药的非长期吸入治疗对3~5岁反复喘息患儿呼出气一氧化氮的影响。方法
收集2012年11月~2013年11月成都市第一人民医院儿科收治的3~5岁的反复喘息患儿临床资料，将符合纳入标准的120名患者随机分为治疗组与对照组，其中，治疗组60例，对照组60例。两组患儿在住院期间均使用普米克令舒及止咳平喘等治疗，并分别在入院和出院时进行FENO检测。治疗组出院后采用丙酸氟替卡松（葛兰素史克，辅舒酮）125μg，每日2次，连续吸入3个月。对照组出院后仅在需要的情况下吸入短效β2受体激动剂（SABA）。两组患儿分别在出院后1个月和3个月时进行回访，分别进行呼出一氧化氮（FENO）测试。比较两组患儿的呼出一氧化氮（FENO）的变化情况。结果
两组患儿在入院及出院时FENO水平无显著差异（p＞0.05）。所有患者均随访3个月，治疗组在第1个月回访测试FENO水平相比出院时降低（p<0.05），第3个月回访测试FENO平均浓度较出院时明显降低（p<0.05）。对照组第1个月及第3个月回访测试FENO水平较出院时都增高，第1个月和第3个月FENO水平无显著性差异（p<0.05）。结论规范使用吸入糖皮质激素治疗儿童反复喘息能够持续降低患儿呼出一氧化氮（FENO）水平。
【关键词】丙酸氟替卡松 呼出气一氧化氮 儿童喘息
doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2014.11.018
喘息是儿童常见的临床疾病，常见于5岁以下，其发生率逐年上升。引起儿童喘息常见的原因有感染、过敏、支气管肺发育异常等。其常见疾病包括：毛细支气管炎、喘息性支气管炎、支气管哮喘等。在喘息患儿气道分泌物及血中发现了大量类似于哮喘患者所特有的炎性物质。这些炎性物质可致气管平滑肌收缩，舒张血管而致血浆渗入及水肿，促进气道腺体分泌，导致毛细气道阻塞［1］ 。80%~90%的哮喘患者在3岁前出现喘息症状，如不及时治疗，喘息反复发作，会影响肺功能。呼出气一氧化氮（FENO）浓度的测定能评估气道的炎症情况，对儿童喘息包括支气管哮喘的诊断、治疗、疗效监测具有重要意义［2］ 。
呼出气一氧化氮（FENO）是由多种呼吸道上皮细胞、呼吸道神经、炎性细胞（嗜酸粒细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞）、平滑肌细胞、血管内皮细胞在一氧化氮合酶（NOS）的催化下合成［3］。1993年国外研究者ALVING等［4］报道了哮喘患者FENO显著高于正常健康对照组2～3倍之后，随后大量研究表明FENO在支气管哮喘的诊治中具有重要作用。
本研究选择我科室2012年11月~2013年11月间收治的120例3~5岁反复喘息的患儿，研究其治疗前后呼出气一氧化氮（FENO）水平的变化，现报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选择我科室2012年11月~2013年11月间收治的120例3~5岁反复喘息的患儿，其中男64例，女56例，平均年龄(4.1±0.8)岁，平均体重(17.8±4.3)kg，平均发病次数(7.3±3.2)次/年。两组患儿均表现为咳嗽、喘憋、排痰困难、气急等临床症状, 双肺可闻及哮鸣音，并排除先天性疾病、遗传性疾病、自身免疫性疾病、严重感染甚至呼吸衰竭的患儿。另选取30名没有呼吸道病史与症状的3~5岁健康儿童作为正常对照。
所有患儿入选前均未规范进行吸入糖皮质激素治疗，测定FENO前24 h内均未应用糖皮质激素治疗。将所选患儿随机分为治疗组60例和对照组60例，两组患儿有湿疹病史分别有23例和21例；有过敏性鼻炎史分别为29例和33例；一二级家属中有过敏史分别为9例和8例；吸入过敏原皮肤点刺阳性分别为31例和33例，两组患儿一般资料比较差异无统计学意义(p>0.05)。并且经测试所有患儿均能成功完成呼出气一氧化氮检测。
1.2方法
所有患儿在住院前均进行FENO检测，两组患儿均给予吸氧、平喘等治疗，同时给予布地奈德混悬液1 mg, tid (普米克令舒，阿斯利康)空气压缩泵雾化吸入。待症状完全控制后出院。出院时对两组患儿均进行FENO测试，对测试结果进行记录。出院后治疗组继续采用面罩型储雾罐吸入丙酸氟替卡松(辅舒酮，葛兰素史克)125 μg，1吸,bid，要求进行3个月持续吸入治疗，在需要的情况下加吸SABA；而对照组出院后仅在需要的情况下吸入SABA。并要求所有家长让患儿在出院后第一个月和第三个月时复诊，进一步跟踪测试患儿FENO的变化情况。对该研究患儿，若出现严重的喘息发作，加用SABA无法控制病情的患儿，终止研究而改用其他控制喘息的综合治疗。
本研究经我院医学伦理委员会审批通过，并在患儿家长或监护人知情同意的情况下完成。
1.3观察情况
出院后第一个月，入组患儿中118例患者按照要求进行了复诊，其中治疗组60人，失访0人，排除依从性不好患者1人；对照组60人，失访2人。出院后第三个月，入组患儿中108例患者复诊，其中治疗组57人，失访1人，排除依从性不好患者1人；对照组51人，失访2人，剔除不符合随访要求患者5人。治疗组患者在用药期间不定期接受电话随访询问辅舒酮使用情况（是否保持用药次数，是否规范操作吸入储物罐及面罩）［5］。
1.4统计学处理
本研究为随机对照研究，研究数据采用spss 18.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，计量资料采用t检验，p<0.05为差异有统计学意义。
2结果
入组患者均随访3个月，跟踪测试FENO。结果见表1。两组患儿在出院时FENO水平无显著性差异（p＞0.05）。治疗组在第一个月回访测试FENO水平相比出院时降低（p<0.05），第三个月回访测试FENO水平较出院时明显降低（p<0.05）。对照组第一个月及第三个月回访测试FENO水平较出院时都增高，出院后第一月和第三月测试FENO水平无显著性差异（p＞0.05）。
3讨论
呼出气一氧化氮（FENO）的水平能反应气道炎性细胞的总数、嗜酸粒细胞的气道炎症以及气道高反应性［6］。呼出气一氧化氮（FENO）水平升高提示气道存在嗜酸粒细胞炎症，而低水平的FENO则提示气道很可能不存在嗜酸粒细胞炎症，支气管哮喘患儿在哮喘症状出现之前呼出气一氧化氮（FENO）水平就已开始升高［7］。未控制的支气管哮喘患者FENO水平明显高于已控制的支气管哮喘患者FENO水平，部分控制的支气管哮喘患者FENO水平明显高于已控制的支气管哮喘患者［8］。我国健康儿童呼出气一氧化氮（FENO）的范围为5～24 ppb［9］。
FENO检测作为临床检测及评估儿童哮喘的一种良好手段，是标准化测量，检测时间快，能短时间内得到结果，无创、简便、快捷、安全，可重复性好。能在疾病治疗过程中反复测试，是指导反复喘息患儿用药和评估治疗效果的良好手段，为临床工作提供帮助［10］。
有过敏体质的反复喘息患儿，其喘息发病机制与哮喘发病机制有很大的关联，且80%~90%的哮喘患者在3岁前出现喘息症状，故需警惕3~5岁反复喘息患儿哮喘的可能［11］。对该类患儿，规范吸入糖皮质激素尤为重要。
布地奈德混悬液(普米克令舒，每支1 mg)是目前唯一用于雾化吸入的糖皮质激素，经黏膜吸收。其局部抗炎作用强，能明显消除支气管阻塞症状，增加β2受体的数目和功能，降低气道高反应性，能松弛气道平滑肌，降低血管通透性，具有起效快、作用强、效果好、不良反应小等优点。布地奈德混悬液需空气压缩泵驱动使用，适用于医院，且价格较高，常应用于喘息急性发作期患儿。辅舒酮，主要成份为丙酸氟替卡松，属于第三代局部吸入型糖皮质激素，在气道内发挥广泛的抗炎作用，抑制多种炎症细胞的释放，抑制吞噬细胞功能,稳定溶酶体膜,阻止补体参与炎症反应以及其免疫抑制作用，从而阻止反复喘息患儿气道高反应性的形成。丙酸氟替卡松是目前已知的在气道内抗炎强度最强的吸入糖皮质激素，具有较高的脂溶性，其脂溶性是布地奈德的300倍，而水溶性仅是布地奈德的1／350。丙酸氟替卡松对人体肺和支气管内受体具有高度选择性，并有很强的亲和力，其亲和强度是布地奈德的2.6倍、二丙酸倍氯米松的45倍。采用配合储物罐吸入方法，丙酸氟替卡松直接作用于靶器官发挥作用，而且使用方便，患儿依从性好，且其价格适中，性价比高，操作简单，非常适合家庭操作，适用于需长期控制喘息发作的患儿。由于该药在肝脏经过首过效应后血药浓度较低，全身不良反应极少，故用药安全，长期使用耐受性好［12-13］。长期低剂量吸入型糖皮质激素对儿童生长发育无显著影响［14］。丙酸氟替卡松常规治疗剂量，未见其对肾上腺皮质功能和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制作用。研究表明，丙酸氟替卡松吸入治疗对患儿的RUS骨龄、身高、体重及BMI无明显影响［15］。故本研究患儿在起病急性期予布地奈德雾化吸入控制症状后治疗组患儿予丙酸氟替卡松气雾剂序贯治疗。
本研究为随机对照研究，仅观察入组患儿入院时及出院3个月后FENO的变化。研究时间较短，在此过程中，对照组有3例患儿因出现较严重的哮喘发作而加用糖皮质激素吸入而剔除该项研究，改用综合治疗。治疗组及对照组中仅有少数患儿出现一过性喘息，加用SABA后均得到控制。
本研究中治疗组及对照组患儿在住院期间使用布地奈德混悬液雾化吸入未见明显不良反应。治疗组出院后使用丙酸氟替卡松吸入在随访中，有个别患儿出现短暂的鹅口疮,声音嘶哑，指导其吸药后采取清水漱口等处理后症状全部消失。随访中，未发现对患儿的身高、体重、骨密度、行为等产生影响。
研究表明，急性发作期哮喘患者的FENO水平明显高于非发作期，近期有症状的患者其FENO水平高于无临床症状患者。哮喘发作期儿童的FENO水平高于临床缓解期，临床缓解期哮喘儿童的FENO水平高于健康儿童［16-17］。本研究发现，对伴有过敏因素的反复喘息患儿，本研究的FENO值分别为（46.4±8.7）（治疗组）与（48.1±7.8）（对照组），均高于35 ppb，较正常明显升高。而入院经吸入布地奈德等治疗后，因布地奈德强大的抗炎作用，出院时患儿FENO水平明显较入院时明显降低，但仍高于正常儿童水平，说明患儿气道炎症较前有所控制，但仍存在气道炎症反应。而治疗组经辅舒酮吸入3个月后，由于辅舒酮强大的抗炎作用及持续减轻气道炎症作用，从而使一氧化氮的产生减少，使FENO水平持续降低并逐渐接近正常，而对照组出院后因气道内仍存在炎症反应，FENO一直处于较高的水平。这与目前报道的哮喘患儿FENO的变化趋势一致，也说明反复喘息发作的患儿，其临床症状缓解并不能说明其炎症反应已得到控制，其气道依然存在炎症反应，需继续抗炎治疗。也警示我们，需警惕反复喘息患儿哮喘的可能性。治疗组患儿因FENO水平持续较高，需警惕随时出现喘息发作及喘息发作后需综合及序贯治疗。
由此可知，通过规范吸入糖皮质激素丙酸氟替卡松可持续减轻支气管哮喘患儿的气道炎症反应，能够持续降低患儿呼出一氧化氮（FENO）水平。呼出气一氧化氮（FENO）检测可作为评价儿童喘息控制水平的重要工具，将其作为气道炎症及病情的监测指标，会为患儿治疗和管理带来更好的效果。
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