摘 要：
目的 研究乳酸脱氢酶(LDH)与脑卒中后下肢孤立性远端深静脉血栓形成(IDDVT)的相关性。方法 通过一项回顾性病例对照研究，选择脑卒中患者3 002例，分为IDDVT组(1 259例)和非IDDVT组(1 743例)。收集其的人口学及临床资料。采用多因素logistic回归以及限制性立方样条图(RCS)分析LDH和IDDVT的关系。结果两组间人口学及临床资料比较显示，两组间肾病史、房颤史、脑卒中类型和血小板比较，差异均无统计学意义(χ2分别=0、0、0.01,t=1.01,P均>0.05)，其他变量差异均存在统计学意义并进一步纳入后续的回归分析中。logistic回归表明，在控制了年龄、性别等混淆因素后，高血清LDH水平者(≥267 U/L)其IDDVT风险仍然更高(OR=1.31,95%CI 1.04～1.66,P<0.05)。RCS模型拟合结果表明，随着LDH水平的升高，IDDVT风险也随之升高，两者间呈线性关系(χ2=0.70,P>0.05)。结论 高血清LDH水平是IDDVT的危险因素。临床上对于LDH水平升高的脑卒中患者应警惕其发生下肢深静脉血栓的风险，并尽早行相关检查以期做到早发现、早治疗，改善脑卒中患者的预后。
关键词：
乳酸脱氢酶 脑卒中 深静脉血栓 危险因素
Relationship between serum lactate dehydrogenase levels and isolated distal deep vein thrombosis in patients with stroke
HUANG Qiqi DENG Binbin REN Wenwei
Department of Cardiac Care Unit,The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University;
Abstract：
Objective To study the relationship between serum lactate dehydrogenase(LDH)levels and isolated distal deep vein thrombosis(IDDVT)in patients with stroke.Methods A retrospective case-control study was conducted.Three thousand and two patients with stroke were admitted and divided into IDDVT group(n=1259)and non-IDDVT group(n=1743).Demographic and clinical data were collected.Multivariate regression and restricted cubic spline(RCS)were used to analyze the relationship between LDH and IDDVT.Results Demographic and clinical data between the two groups showed that there were no statistically significant differences in the history of kidney disease,history of atrial fibrillation,type of stroke and platelet between the two groups(χ2=0,0,0.01,t=1.01,P>0.05),while other variables were statistically significant and would be further included in the subsequent regression analysis.After controlling the confounding factors such as age and gender,patients with high serum LDH level(≥267 U/L)still had a higher risk of IDDVT(OR=1.31,95%CI 1.04-1.66,P<0.05).The RCS model showed that there was a linear relationship between LDH and risk of IDDVT(χ2=0.70,P>0.05).Conclusion High serum LDH level was a risk factor for IDDVT.More attention should be paid to the patients with elevated LDH levels,which may improve the prognosis of stroke.
Keyword：
lactate dehydrogenase; stroke; deep vein thrombosis; risk factor;
脑卒中是成年人残疾的主要原因[1]，下肢深静脉血栓形成（deep vein thrombosis,DVT）是脑卒中患者的常见并发症之一，分为近端深静脉血栓（proximal deep vein thrombosis,PDVT）和孤立性远端深静脉血栓（isolated distal deep vein thrombosis,ID-DVT）。IDDVT受到的关注相对较少，相关研究较少。乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase,LDH）是一种参与细胞代谢和周转的细胞质酶[2]。既往研究发现LDH与心脏泵血栓、肺栓塞、髂股静脉血栓的形成有关[3～5]，高血清LDH水平是PDVT的危险预测因素[6]。本次研究LDH与脑卒中后下肢IDDVT的相关性。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2013年2月至2019年10月期间在温州医科大学附属第一医院神经内科病房治疗的脑卒中患者。纳入标准为：(1)年龄18岁以上；(2)7 d内新发的急性脑卒中（包括缺血性和出血性）；(3)入院后2周内经B超确诊为IDDVT。排除标准为：(1)入院时伴有其他血栓性疾病患者，包括脑静脉血栓形成、肺栓塞和PDVT形成；(2)静脉血栓栓塞症病史患者；(3)有短暂性脑缺血发作史、蛛网膜下腔出血和脑肿瘤患者；(4)脑卒中发病前1个月使用过抗凝药物患者。本次研究通过本院伦理审查批准。共收集了3 002例脑卒中患者，其中男性1 831例、女性1171例；年龄22～100岁，平均年龄（67.32±12.20）岁。
1.2 方法
收集所有患者的基本人口学资料和临床数据，包括患者年龄、性别、体重指数（body mass index,BMI）、脑卒中类型（脑梗死、脑出血）、高血压病史、糖尿病史、肾病史、房颤史、烟酒史，以及住院期间抗血小板和抗凝药物使用情况。采用美国国立卫生研究院卒中评定量表（national institutes of health stroke scale,NIHSS）评估患者入院当天的脑卒中严重程度。所有患者均于入院后24 h内，在隔夜禁食后第二天清晨6∶00～7∶00采血，测定血清LDH水平、血小板计数和D-二聚体水平。入院后2周或出现DVT症状时采用HDI 5000系统彩色多普勒超声（由美国飞利浦ATL公司生产）评估患者下肢血栓情况，超声检查结果由超声科2名副主任医师或主任医师共同判定。
所有患者根据B超检查结果是否存在下肢血栓分为IDDVT组及非IDDVT组。比较两组间人口学及临床资料，比较有差异的变量将进一步纳入后续回归分析中。采用多因素logistic回归分析血LDH水平与IDDVT的关系，LDH按四分位数（≤193 U/L、194～223 U/L、224～226 U/L、≥267 U/L）分层，并以第二层（194～223 U/L）作为参照。模型控制了年龄、性别、BMI、高血压病史、糖尿病史、烟酒史、D-二聚体水平、NIHSS评分以及抗血小板和抗凝药物使用情况。本次研究进一步采用了限制性立方样条图（restricted cubic spline,RCS）来对数据进行拟合，拟合模型控制了上述年龄、性别等存在组间差异的混淆因素，在非线性检验中，P>0.05说明两者间呈线性关系，P<0.05说明两者间呈非线性关系。
1.3 统计学方法
采用spss 21.0统计学软件进行数据分析。正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示。计量资料比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）表示，采用秩和检验；计数资料比较采用χ2检验。设P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组间人口学及临床资料比较见表1
表1 两组间人口学及临床资料比较
由表1可见，IDDVT组的年龄、LDH水平高于非IDDVT组，BMI低于非IDDVT组，差异均有统计学意义（t分别=16.70、5.90、2.30,P均<0.05),IDDVT组的男性、吸烟史、饮酒史比例均低于非IDDVT组，高血压病史、糖尿病史、抗血小板治疗、抗凝治疗比例均高于非IDDVT组，差异均有统计学意义（χ2分别=96.28、46.69、16.94、3.94、4.58、93.39、148.38,P均<0.05),IDDVT组的NIHSS评分、D-二聚体水平均高于非IDDVT组，差异均有统计学意义（Z分别=6.33、9.76,P均<0.05）；两组间肾病史、房颤史、脑卒中类型和血小板计数比较，差异均无统计学意义（χ2分别=0、0、0.01,t=1.01,P均>0.05）。
2.2 logistic回归模型结果见表2
表2 logistic回归模型结果
由表2可见，多因素logistic回归模型结果表明，在控制了年龄、性别等混淆因素后，高血清LDH水平者（≥267 U/L）其IDDVT风险更高。年龄、男性、饮酒史、D-二聚体水平、入院时的NIHSS评分以及住院期间抗血小板和抗凝治疗均是IDDVT的危险因素（P均<0.05）。
2.3 LDH与IDDVT发病风险间的关系见图1
图1 LDH与IDDVT发病风险的RCS1 LDH IDDVT
由图1可见，随着LDH水平的升高，IDDVT风险（OR值）也随之升高，两者间呈线性关系（χ2=0.70,P>0.05）。
3 讨论
脑卒中后下肢DVT形成是脑卒中患者经常出现的并发症。既往研究表明，在没有接受预防性治疗的缺血性脑卒中患者中，DVT的发生率高达80%[6]，而肺栓塞则是继发于DVT的最常见的死亡原因。DVT的发病最早可在脑卒中发病后第2天，并在7d内达到高峰[7]。在IDDVT中，20%的患者其血栓会延伸到近端静脉[8]，而高达33%的IDDVT与无症状的肺栓塞有关[9]。因此，IDDVT的早期识别及干预对脑卒中患者的预后有重要意义。本次研究通过一项大样本横断面调查探索了脑卒中后IDDVT的相关危险因素。
本次研究结果显示，IDDVT患者的LDH水平明显高于对照组（P<0.05），高血清LDH水平（≥267 U/L）的脑卒中患者的IDDVT发病风险增加约1.30倍，并且在控制了其他年龄、性别等混淆因素后，该结论保持一致。国外的研究表明高血清LDH水平是PDVT的危险因素[10]，然而该研究没有在ID-DVT患者中进行分析。本次研究进一步扩展了上述结论，LDH对PDVT或者IDDVT而言均可能是危险因素。LDH影响静脉血栓的潜在机制目前尚不明确，升高的LDH可能与血管内红细胞溶血以及组织细胞损坏相关[11]。LDH主要存在于人体组织细胞中，当静脉血栓形成时，由于血液循环障碍导致局部组织缺血缺氧，水肿变性，甚至发生坏死，组织细胞中的LDH释放入血，导致LDH水平的升高[4]。未来需要做进一步的研究来分析其潜在机制。
在本次研究中的logistic模型中，男性患IDDVT的风险只有女性的1/2。虽然也有研究发现女性脑卒中患者更容易出现DVT[12]。许多研究表明，口服避孕药以及绝经后激素替代疗法与静脉血栓形成之间也有密切的联系[13]。但是，由于年龄及文化差异，本次研究中没有患者报告自己近期曾使用过口服避孕药或者进行过激素替代治疗，因此，这些研究结论很难解释本次研究中女性脑卒中患者的高IDDVT风险。目前尚没有关于性别与脑卒中后DVT形成的专门研究，本次研究团队在未来会对此进行进一步的研究。
本次研究也发现了其他一些结果。首先，高龄和饮酒会增加IDDVT的发病风险，这与既往研究一致[14,15]。其次，D-二聚体作为血栓形成的生物标记物，其与血栓性疾病的关系已经明确[16]。在本次研究中也发现，血清D-二聚体水平的升高与IDDVT相关，与既往研究一致[17]。再者，本次研究发现，脑卒中严重程度与IDDVT相关，NIHSS评分越高，IDDVT风险越大。
综上所述，高血清LDH水平是IDDVT的危险因素。临床上对于LDH水平升高的脑卒中患者应警惕其发生IDDVT的风险，并尽早行相关检查以期做到早发现、早治疗，改善脑卒中患者的预后。本次研究尚存在一些不足之处。首先，本次研究属于横断面研究，没有对患者进行随访，故无法在因果层面上对血清LDH水平与IDDVT的关系进行进一步论证。其次，本次研究没有设健康对照组，故无法明确脑卒中人群LDH水平与健康人群的差异。最后，由于样本量较大，研究中两组患者间不匹配的变量较多，可能对结论会产生一定的影响，但在分析中已经通过回归对这些混淆因素进行了控制以降低对主要结果的影响。
[1]卢晓萍.脑卒中患者凝血指标、炎症因子水平的变化情况及其关系研究[J].全科医学临床与教育，2018,16(3):298-300.
[2] Deng C,Li Y,Li Y.Systemic review:the accuracy of lactic dehydrogenase in the diagnosis of pneumocystis pneumonia[J].Chin Crit Care Med,2018,30(4):322-326.
[3] Thenappan T,Stulak JM,Agarwal R,et al.Early intervention for lactate dehydrogenase elevation improves clinical outcomes in patients with the Heart Mate II left ventricular assist device:Insights from the PREVENT study[J].J Heart Lung Transplant,2018,37(1):25-32.
[4]于珊珊，杨文杰，苏萍，等.血浆D-二聚体、乳酸脱氢酶对肺血栓栓塞的临床意义分析[J].临床研究，2020,28(12):117-118.
[5]姚迪，祁贡才，秦月.急性髂股静脉血栓形成患者血清β2微球蛋白和乳酸脱氢酶含量变化及其意义[J].中国危重病急救医学，1998,10(8):3-5.
[6] Johnston KC,Li JY,Lyden PD,et al.Medical and neurological complications of ischemic stroke:Experience from the RANTTAS trial.RANTTAS Investigators[J].Stroke,1998,29(2):447-453.
[7] Khan MT,Ikram A,Saeed O,et al.Deep vein thrombosis in acute stroke-a systemic review of the literature[J].Cureus,2017,9(12):e1982.
[8] Kelly J,Rudd A,Lewis R,et al.Venous thromboembolism after acute stroke[J].Stroke,2001,32(1):262,267.
[9] Donadini MP,Dentali F,Pegoraro S,et al.Long-term recurrence of venous thromboembolism after short-term treatment of symptomatic isolated distal deep vein thrombosis:A cohort study[J].Vasc Med,2017,22(6):518-524.
[10] Pambianco G,Orchard T,Landau P.Deep vein thrombosis:Prevention in stroke patients during rehabilitation[J].Arch Phys Med Rehabil,1995,76(4):324-330.
[11] Li D,Wu Q,Liu S,et al.Lactic dehydrogenase in the in vitro evaluation of hemolytic properties of ventricular assist device[J].Artif Organs,2017,41(11):274-284.
[12] Shiraishi T,Sakai K,Mitsumura H,et al.Diagnostic yield of early examination for venous thrombosis in patients with cryptogenic stroke and a right-to-left shunt[J].Intern Med,2020,59(8):1023-1028.
[13] Abou-Ismail MY,Citla Sridhar D,Nayak L.Estrogen and thrombosis:A bench to bedside review[J].Thromb Res,2020,192(8):40-51.
[14] Wu L,Cheng B.Analysis of perioperative risk factors for deep vein thrombosis in patients with femoral and pelvic fractures[J].J Orthop Surg Res,2020,15(1):597.
[15]步开东，曹燕，何建，等.不同季节膝关节置换术后下肢深静脉血栓形成发生率的差异[J].全科医学临床与教育，2018,16(3):290-293.
[16] Sartori M,Migliaccio L,Favaretto E,et al.D-dimer for the diagnosis of upper extremity deep and superficial venous thrombosis[J].Thromb Res,2015,135(4):673-678.
[17] Balogun IO,Roberts LN,Patel R,et al.Clinical and laboratory predictors of deep vein thrombosis after acute stroke[J].Thromb Res,2016,142(2):33-39.