祝艳华 尹良伟 王苏平 王 颖 于 环
大连市中心医院细胞生物治疗科，辽宁大连 116033
[摘要] 本文主要是为了研究CD4+T细胞在肿瘤免疫治疗中的应用进展，为肿瘤治疗提供可续依据。现如今，CD4+T细胞在肿瘤免疫治疗越来越受到人们的关注，CD4+T细胞可以通过IFN-y直接杀死肿瘤细胞，在此基础上能够激活CD8+T细胞以及CD4+T细胞；除此之外，CD4+T细胞可能被肿瘤表达的自身抗原所诱导，这可能与抗肿瘤应答的下调和肿瘤免疫耐受的维持有关，从而导致免疫治疗失败。本文对CD4+T细胞在肿瘤治疗中的重要性、具体作用和应用效果展开深入探讨，期望能有效提升肿瘤疫苗的临床效果。
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关键词 ] CD4+T细胞；肿瘤免疫；治疗；效果
[中图分类号] R730.54 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2014）06（a）-00191-02
随着社会经济的快速发展，医疗水平也得到了显著提升，在研究CD8+T细胞时，确定了它在清除与识别肿瘤细胞中的重要地位，然而，目前人们给予CD4+T细胞较大重视，有研究数据发现，CD4+T细胞能直接杀死或让肿瘤细胞受损，并尊在与介导细胞复合体中，CD4+T细胞在辅助CD8+T方面显示了其重要作用，并且同时将CD4+T细胞与CD8+细胞激活是治疗肿瘤的理想策略。同时CD4+CD25+在调节T细胞亚群时具有调节免疫作用，能够有效抑制机体对同源肿瘤细胞的免疫应答，被看作肿瘤免疫治疗成败的重要因素，抑制该细胞亚群能够有效增强肿瘤免疫治疗的临床效果。文章现对CD4+T细胞在抗体免疫治疗中的作用进行深入研究，下面逐一综述。
1 CD4+T细胞在免疫应中的重要性
有文献早已证明[3-4]，CD4+T细胞具有辅助体液免疫应答的能力，现如今，CD4+T细胞能够对CD8+T细胞进行激活也被得到了充分证实。其中CD4+T细胞被分为两个亚型，即：Th1和Th2，Th1细胞能够分泌出介导细胞免疫、IFN-β、IFN-γ以及IL-12等，Th2细胞则可以分泌出IL-5、IL-6、IL-4以及IL-10等。近几年发现，CD4+T细胞能够在IL-6以及TGF-β的诱导下分泌出Th17，能够有效防止自身免疫性疾病、肿瘤以及移植排斥等情况的发生。
2 肿瘤细胞能被CD4+T细胞杀死
在肿瘤细胞中不会表达MHC-II，CD8+T细胞主要是研究T细胞在肿瘤免疫中的作用，但现如今已经有很多文献证实[5]，CD4+T细胞能够对肿瘤细胞直接产生毒副作用。即便在没有CD8+T细胞的情况下，CD4+T细胞同样具有抑制肿瘤的作用。
以IFN-γ机制介导，CD4+T细胞能直接杀死肿瘤细胞：①通过介导，IFN-γ能够产生NO以及氧衍生物对肿瘤细胞直接造成毒副作用；②对MHC的表达上调，能够进一步加强肿瘤细胞的清除和识别；③对内源性抗原提呈机制进行改变；④对肿瘤血管生成进行抑制。但与此同时，也有研究表明，对CD4+T细胞进行激活能够诱导迟发型超敏反应，吸引更多的炎症细胞，例如中性粒细胞、巨噬细胞以及嗜酸性细胞等；有研究证实，CD4+T能够对巨噬细胞进行激活。现如今已经有文献证明，巨噬细胞介导肿瘤抑制是MHC-I非依赖性的。
3 CD4+T细胞能够对CD8+T细胞产生辅助作用
当CD8+T细胞在进行激活的过程中，是否必须要通过CD4+T细胞进行激活，现如今有写文献报道：CD8+T细胞在激活时不需要CD4+T细胞，尤其是对于那些病原微生物感染。但与此同时，也有文献证明CD8+T细胞在激活阶段需要通过CD4+T细胞进行辅助。通过对肿瘤模型的研究中表明：CD8+T细胞激活或对肿瘤清除，存在CD4+T细胞非依赖性以及依赖性两种情况。由于所使用的模型不同，因此最终得到的结论也会各不相同。
对于记忆性的CTL应答，能够产生CD4+T细胞[6-7]，在很多文献中以及证实了这一点。除此之外，CD4+T细胞同时还能够维持CD8+T细胞的记忆以及促进CD8+T细胞的存货。若是对CD4+T细胞以及CD8+T细胞进行转移，则能够有效延长肿瘤浸润淋巴细胞的寿命。若是对未分离的T细胞进行转移，则能够对肿瘤产生抑制，对14例患有黑色素瘤病人转移克隆黑色素瘤反应CD8+T细胞，在此基础上同时给予IL-2，所有病人中均未出现任何临床应答，过继转移2周后，所有患者外周血中均检测不到CD8+T细胞[8-11]；通过TRAIL依赖的机制，CD4+T细胞能够对CD8+T细胞的产生进行控制，若是在没有CD4+T细胞的辅助下，被激活的CD8+T细胞能对TRAIL进行上调，若再次遇到抗原时则会诱导细胞出现死亡，在CD4+T细胞辅助下所激活的CD8+T细胞不会对TRAIL进行上调，若在此时遇到大量的抗原，则会产生克隆扩增。这说明了一种相对较为复杂的机制，通过这种机制，免疫系统能够避免出现自身免疫，在没有CD4+T细胞的帮助下，当CD8+T细胞再次遇到抗原时，T细胞会行AICD。
正如之前所说，CD4+T细胞早已在临床上被证明确实有用，那么到底是应该通过蛋白特异性T细胞辅助还是通过非特异性辅助更有效呢？经研究表明，蛋白特异性T细胞是最为有效的。蛋白特异性T细胞是最为有效的CTL应答产生需要Th以及CTL细胞共同识别同一个DC的MHC-I限制性表位。有相关学者经过研究后表明：CD4+T细胞能够与DC细胞接触，与CD40L结合产生作用，从而使初始抗原特异性CD8+T细胞被DC激活。当CD4+T细胞与APC首次相遇时，CD4+T细胞同样需要APC的MHC-I-肽复合物，被激活的CD4+T细胞能够作为APC表达MHC-I-肽复合物。同时，CD4+T细胞能够产生CTL以及抗肿瘤的免疫应答[12]。说明了CD4+T细胞是表位依赖性的。
若是在一种疫苗中，包含了CD4+T细胞表位以及CD8+T细胞表位，则即有可能是持续、强烈的CTL策略。以HER-2/neu的HLA-A2限制性肽p369-377为疫苗免疫表达HER-2/neu的乳腺癌以及卵巢癌病人，在5例患者中的2例体内检查出肽特异性CTL应答，但极为短暂，在经过5个月后患者体内检测不到肽特异性CTL应答。在对同时使用CD4+T细胞以及CD8+T细胞表位的疫苗免疫20个乳腺癌以及卵巢癌病人中，HER-2/neu特异性CD4+T细胞以及CD8+T细胞应答非常强烈，肿瘤细胞能够通过肽特异性CTL进行溶解，这种免疫应答是较为长期的，当患者经过免疫1年后，均能检测到肿瘤的杀伤活性[13]。经过以上研究结果均表明，MHC-II以及MHC-I的疫苗能够诱导更加持久。
4 Treg细胞在治疗肿瘤中的作用
有文献报道称，Treg属于具有免疫调节作用的细胞群，其主要存活与淋巴组织中，同时在肿瘤侵润淋巴细胞以及外周血中也具有Treg细胞。
4.1 Treg细胞亚型
Treg细胞存在不同的亚型，是异质性的，由于不同亚型因此抑制的机制也有所不同：①自然发生的Treg细胞：在CD4+T细胞中仅存极少数Treg细胞，这些细胞不需要特异性抗原的刺激，细胞与细胞之间相互接触，起到抑制作用。②抗原特异性Treg细胞：抗原特异性Treg细胞一旦被特异性抗原激活，则会通过细胞与细胞之间的机制发挥出抑制作用，现如今就该亚型的起源尚不明确，可能是肿瘤局部异质性细胞因子环境抗原刺激的CD4+CD25-T细胞相互作用后所产生的[14]。有文献证实，当外周的CD4＋CD25-细胞被激活后，能够将其转变成CD4+CD25+T细胞。
4.2 Treg细胞与肿瘤免疫治疗
肿瘤患者外周血以及肿瘤局部会出现Treg细胞，通过实验研究证明，Treg细胞能够对免疫应答进行抑制，使肿瘤免疫耐受[15-16]。有研究表明，卵巢癌患者体内Treg细胞的存在和肿瘤特异性CTL活性与肿瘤生长息息相关。与远端淋巴结患者相比，胃癌周围淋巴结中Treg细胞的浸润率明显较高，这主要与胃癌患者消弱细胞免疫具有相关性[17]。
综上所述，CD4+T细胞既能独立将肿瘤细胞清除，而且还能辅助D8+T细胞激活，帮助产生并保证长时间记忆性CTL应答。然而，值得注意的是应适当选择MHC-Ⅱ类抗原体，不然有可能会使Treg细胞被激活[18]。有效的抗免疫肿瘤治疗，不仅能激活CD4+T细胞与CTL，还能有效抑制Treg细胞被激活。
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（收稿日期：2014-02-16）