[摘要] 目的 观察重组改构人肿瘤坏死因子（rmh-TNF）联合顺铂治疗肺癌恶性胸腔积液的效果及不良反应。方法 选取2013年1月～2014年12月在我科住院治疗的60例肺癌恶性胸腔积液患者，将其随机分为治疗组和对照组各30例。治疗组胸腔局部注入rmh-TNF 2×106 U联合顺铂30 mg，每周1次，对照组胸腔局部注入单药顺铂30 mg，每周1次。观察两组的疗效及不良反应。 结果 第二次治疗后，治疗组完全缓解（CR）14例，部分缓解（PR）12例，无变化（NC）4例，总有效率为86.7%；对照组CR 8例，PR 8例，NC 14例，总有效率为53.3%，两组比较差异有统计学意义（P<0.01）。常见不良反应为胸痛、胃肠道反应（恶性、呕吐）及发热，治疗组胸痛、胃肠道反应（恶性、呕吐）发生率分别为43.3%（13/30）、23.3%（7/30）。对照组发生率分别为33.3%（10/30）、30.0%（9/30），两组比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗组发热发生率为46.7%（14/30），对照组发生率为16.7%（5/30），两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 rmh-TNF联合顺铂局部胸腔注射治疗肺癌恶性胸腔积液效果可靠，不良反应轻微。
[关键词] 肺癌；恶性胸腔积液；rmh-TNF；顺铂；胸腔注射
[中图分类号] R730.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）01（b）-0047-03
The therapeutic effect of rmh-TNF combined cisplatin in treating lung cancer with malignant pleural effusion
HU Tao CHEN Xiao-lin HUANG Yu-min TAO Yu-jian
Department of Respiration，the First People′s Hospital in Yangzhou，Jiangsu Province，Yangzhou 225012，China
[Abstract] Objective To observe the therapeutic effect and adverse reactions of recombinant mutant human tumor necrosis factor （rmh-TNF） combined cisplatin in the treatment of lung cancer with malignant pleural effusion. Methods Sixty patients of lung cancer with malignant pleural effusion from January 2013 to December 2014 in our hospital were chosen and randomly divided into treatment group and control group.Treatment group were injected intrapleurally with rmh-TNF combined cisplatin at a dose of 2×106 U and 30 mg after complete drainage，once a week；control group were injected intrapleurally with cisplatin at a dose of 30 mg，once a week，the effect and adverse reactions were observed. Results Among the treatment group，14 patients were complete response （CR），12 patients were partial response （PR） and 4 patients were no change （NC），the overall response rate was 86.7%，among the control group，8 patients were CR，8 patients were PR and 14 patients were NC，the overall response rate was 53.3%，the difference was statistically significant （P<0.01）.Common adverse reactions were common chest pain，the incidence of gastrointestinal reaction （malignant，vomiting） in treatment group was 43.3% （13/30），23.3% （7/30） respectively， and was 33.3% （10/30），30.0% （9/30） in control group，the difference was no statistically significant （P>0.05）.The incidence of fever in treatment group was 46.7% （14/30），and was 16.7% （5/30） in control group，the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion The rmh-TNF combined cisplatin is effective in the treatment of lung cancer with malignant pleural effusion，and with slide adverse reactions. [Key words] Lung cancer；Malignant effusion；Recombinant mutant human tumor necrosis factor；Cisplatin；Injection intrapleurally
恶性胸腔积液是晚期肿瘤患者的常见并发症之一，其中由肺癌引起者约占48.6%[1]。合并恶性胸腔积液的肺癌患者，常常并发肺不张和反复感染，影响呼吸、循环功能，导致生活质量下降，不能耐受进一步的放、化疗等，其病死率高，确诊后的平均生存期仅6个月，部分患者在3个月内死亡[2-3]。因此在临床工作中，积极有效地控制胸水可显著改善晚期肺癌患者的生活质量，延长生存时间。我科自采用重组改构人肿瘤坏死因子（rmh-TNF）联合顺铂局部胸腔注射治疗肺癌合并恶性胸腔积液以来，取得了很好的效果，且不良反应轻微，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2013年1月～2014年12月在我科住院治疗的肺癌合并恶性胸腔积液患者60例，患者胸腔积液中均可见恶性肿瘤细胞，其中男性38例，女性22例，年龄41～78岁，平均年龄62.2岁。将患者随机分为治疗组和对照组各30例，两组一般资料，如年龄、性别、胸腔积液量等组间比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究已经医院伦理委员会讨论同意。
1.2 方法
两组患者经胸腔彩超定位后，采用中心静脉导管行置管引流术，置入深度10～13 cm后固定于皮肤，外接引流袋，隔日引流胸腔积液，每次1000～1500 ml，胸腔积液尽量排尽（24 h胸腔积液引流量<100 ml，并行胸腔彩超证实）。治疗组将rmh-TNF 2×106 U（商品名：天恩福，每瓶5×105 U，上海维科生物药业有限公司生产，国药准字S20040048）和顺铂30 mg（商品名：诺欣，每支30 mg，江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20010743）分别溶于20 ml生理盐水中，经胸腔置管注入胸腔内，对照组仅予以顺铂30 mg（商品名：诺欣，每支30 mg，江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20010743）溶于20 ml生理盐水后经胸腔置管注入胸腔内。注完封管，嘱患者1 h内变换体位（仰卧位、左侧卧位、右侧卧位、俯卧位各15 min），以利于药物充分分布于胸膜。72 h后，行胸腔彩超检查，无胸腔积液或小于原胸腔积液量1/3考虑治疗有效，予以拔管。若胸腔积液量大于原胸腔积液量1/2，考虑胸腔积液未控制，继续引流排尽胸腔积液，1周后再继续第2次治疗，4周后复查胸腔彩超评估疗效。
1.3 疗效判定
完全缓解（CR）：症状明显减轻或消失，经胸腔彩超证实无胸腔积液或小于原胸腔积液量1/3，持续>4周；部分缓解（PR）：症状有减轻，胸腔积液减少>1/2，持续>4周；无变化（NC）：胸腔积液治疗后未减少或持续增加，持续>4周[4]。总有效率（%）=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。
1.4 不良反应观察
包括骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损害及发热、胸痛等反应。
1.5 统计学分析
采用统计软件spss 17.0对实验数据进行分析，计数资料以率表示，采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效的比较
第1次胸腔灌注治疗后，治疗组总有效率为73.3%；对照组总有效率为36.7%，治疗组有效率明显高于对照组（χ2=8.148，P=0.004）。第2次胸腔灌注治疗后，治疗组总有效率为86.7%；对照组总有效率为53.3%，两组总有效率比较差异有统计学意义（χ2=7.937，P=0.005）。治疗组第2次灌注治疗后有效率与第1次比较差异无统计学意义（χ2=1.667，P=0.197）（表1）。
表1 两组临床疗效的比较（例）
与对照组同时段比较，*P<0.01
2.2 两组不良反应发生率的比较
常见不良反应为胸痛、胃肠道反应（恶心、呕吐）及发热。治疗组胸痛、胃肠道反应（恶心、呕吐）的发生率分别为43.3%（13/30）、23.3%（7/30），对照组发生率分别为33.3%（10/30）、30.0%（9/30），两组比较差异无统计学有意义（χ2=0.635、0.341，P=0.426、0.556）；治疗组发热的发生率为46.7%（14/30），明显低于对照组的16.7%（5/30），两组比较差异有统计学有意义（χ2=6.239，P=0.013）（表2），但最高体温不超过38.0℃，均可耐受，持续1～2 h后均自行缓解。
表2 两组不良反应发生率的比较[n（%）]
与对照组比较，*P<0.05
3 讨论
恶性胸腔积液是肺癌晚期的常见并发症，导致患者出现胸闷、气喘、呼吸困难等一系列严重的压迫症状，严重影响患者的生活质量。胸腔内给药是目前治疗恶性胸腔积液最常用的方法，临床多采取胸腔置管引流术，在彻底引流排尽胸腔积液后，胸腔内局部注入化疗药物联合生物制剂，以达到抑制胸腔积液生长、胸膜粘连的目的[5]。近年来报道多采取化疗药物顺铂联合复方苦参[6]、鸦胆子[7]、香菇多糖[8]等生物制剂胸腔内注射，取得了一定的疗效。
rmh-TNF是一种新型的生物制剂，其活性高、毒性低，可以在体内外特异性地杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞无明显毒性作用。rmh-TNF的抗肿瘤作用机制主要有：①与受体结合激活肿瘤细胞凋亡途径；②破坏肿瘤血管系统；③增强人体免疫功能；④逆转肿瘤细胞的多重耐药，增加化疗药物的敏感性[9-10]。
胸腔内注射rmh-TNF，由于胸腔内药物清除率低，局部药物浓度高，可直接作用于胸膜，杀伤肿瘤细胞，且局部用药的不良反应轻微，近年来逐渐应用于临床，取得了良好的效果，有文献报道其有效率在74.7%～92%[11-14]。顺铂是晚期非小细胞肺癌的一线化疗药物，也是治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液内灌注化疗比较理想的抗癌药物，有文献报道其有效率达80%左右[15-16]。 在本研究中，笔者采用rmh-TNF联合顺铂胸腔内注射治疗肺癌恶性胸腔积液，取得了良好的疗效，联合治疗有效率（86.7%）明显优于单药顺铂灌注治疗（53.3%），且治疗组起效时间短，第1次胸腔灌注治疗后，治疗组总有效率达73.3%，明显高于对照组的36.7%，两组比较差异有统计学意义（P<0.01）。考虑两药联合治疗有协同抗肿瘤作用，TNF能增强顺铂化疗效果，而且能提高患者的免疫功能。对于恶性胸腔积液的患者，迅速控制胸水能使患者的生活质量明显改善，生存期延长。同时本研究还发现，治疗组第2次治疗后有效率（86.7%）高于第1次治疗后（73.3%），但两者比较差异无统计学意义（P>0.05），推测第2次治疗仍无效的患者可能rmh-TNF 2×106 U已是足量，再增加剂量并不能增加疗效，反而会增加不良反应。有研究显示，以3×104～4×104 U/kg为给药参考，分别以2×106 U和3×106 U rmh-TNF治疗恶性胸腔积液，两组有效率比较差异无统计学意义[17]，推测根据体重计算给药剂量的方法具有一定可行性。因此考虑在以后的临床应用中，应根据患者的体重选择rmh-TNF的用量，尽量保证初始治疗足量、有效，缩短治疗时间。
本研究中患者主要不良反应为胸痛、胃肠道反应及发热。与对照组比较，发热的发生率偏高，考虑与rmh-TNF有关，但体温均不超过38℃，1～2 h均能自行缓解，患者均能耐受。因此rmh-TNF联合顺铂联合治疗恶性胸腔积液，有效率明显高于单药顺铂，且不良反应轻微，值得临床推广应用。
[参考文献]
[1] 谢灿茂.胸膜疾病的流行概况[J].中华结核和呼吸杂志，2001，24（1）：12-13.
[2] Wu SG，Yu CJ，Tsai MF，et al.Survival of lung adenocarcinoma patients with malignant pleural effusion[J].Eur Respir J，2013，41（6）：1409-1428.
[3] Postmus PE，Brambilla E，Chansky K，et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project：proposals for revision of the M descriptors in the forth-coming（seventh） edition of the TNM classification of lung cancer[J].Thorac Oncol，2007，2（8）：686-693.
[4] 周际昌.实用肿瘤内科学[M].2版.北京：人民卫生出版社，2010：102.
[5] 吴一龙.肺癌的多学科综合治疗的理论与实践[M].北京：人民卫生出版社，2000：280-283.
[6] 蒋剑.复方苦参注射液联合顺铂治疗恶性胸腔积液的临床效果[J].中国当代医药，2014，21（26）：113-115.
[7] 柳宝，张丽敏.鸦胆子乳油联合顺铂胸腔内灌注治疗肺癌所致恶性胸腔积液的疗效观察[J].中国当代医药，2012， 19（7）：47-48.
[8] 刘飞，杭兆康，姜藻，等.香菇多糖联合顺铂与单药顺铂胸腔灌注治疗恶性胸腔积液的疗效对比研究[J].东南大学学报（医学版），2011，30（2）：367-369.
[9] 古翠萍，张沂平.TNF-α抗肿瘤作用机制新进展[J].中国肿瘤，2007，16（2）：102-105.
[10] Frances B.Tumour necrosis factor and cancer[J].Nat Rev Cancer，2009，9（5）：361-371.
[11] 魏东，汤礼军，张伶，等.重组改构人肿瘤坏死因子治疗晚期肺癌癌性胸腔积液疗效的影响因素分析[J].重庆医科大学学报，2009，34（4）：472-475.
[12] 汪舸，闵海燕，张航.注射用重组改构人肿瘤坏死因子治疗恶性胸腔积液临床观察[J].现代肿瘤医学，2011， 19（10）：2029-2030.
[13] 张小杰，秦艳茹，王峰，等.重组改构人肿瘤坏死因子治疗恶性胸腔积液疗效观察[J].中国实用医刊，2010，37（10）：22-23.
[14] 李小云，王连祥.重组改构人肿瘤坏死因子治疗恶性胸腔积液180例疗效观察[J].山西医药杂志，2010，39（2）：142-143.
[15] 郑法德.胸腔穿刺置管引流联合顺铂腔内注射治疗恶性胸腔积液[J].临床肺科杂志，2012，17（1）：96-97.
[16] 刘澄英，倪华，邵荣，等.胸腔小导管联合顺铂腔内注射治疗恶性胸腔积液的临床研究[J].临床肺科杂志，2011， 16（7）：1075-1076.
[17] 肖鑫武，李倩，宋勇，等.重组改构人肿瘤坏死因子对肺腺癌致恶性胸腔积液封胸治疗的临床疗效分析[J].医学研究生学报，2015，28（8）：836-839.
