陈俊玲黄帧桧
（皖南医学院药理学教研室，安徽 芜湖 241002）
【摘要】随着人们生活水平的不断提高，生活习惯的改变，糖尿病目前已经成为危害人类健康的主要疾病之一。据国际糖尿病联盟（IDF）统计，糖尿病患者人数呈逐年增长趋势，并趋于年轻化。DPP-Ⅳ抑制剂(二肽基肽酶Ⅳ抑剂,dipeptidyl peptidase-4 inhibitors)作为一种新型的口服降糖药，已经开始应用于临床，无论是单独还是联合用药，都表现出可靠的有效性和安全性，它们能够有效降低空腹血糖、HbA1c水平，并具有不影响胃排空、较少发生低血糖和体重增加等优点，为糖尿病患者提供了新的治疗途径。主要介绍了目前已上市的五种DPP-Ⅳ抑制剂及其药动学特点，着重介绍了DPP-Ⅳ抑制剂作为一类新型降糖药物，单独治疗及联合治疗与其他类别降糖药相比降糖效果如何。
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关键词 二肽基肽酶Ⅳ抑制剂；糖尿病；药动学；肠促胰素
The Research Progress in Oral Medications Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors
CHEN Jun-lingHUANG Zhen-gui
(Department of Pharmacology, Wannan Medical College, Wuhu Anhui 241002, China)
【Abstract】With the continuous improvement of people´s living standards and changes in lifestyle, diabetes has become one of the major diseases that threaten human health. According to the International Diabetes Federation (IDF) statistics, the number of patients with diabetes increases year by year, and the age tends to be younger. As novel oral hypoglycemic agents, Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-Ⅳ) inhibitors have been widely used in clinical and demonstrated effective and safe, either alone or in combination with other hypoglycemics. They are able to reduce fasting blood glucose and HbA1c levels effectively while do not affect gastric emptying and with less probability of hypoglycemia and weight gain, which provide for diabetics a new therapeutic approach. This paper describes the current five DPP-Ⅳ inhibitors and their pharmacokinetic characteristics listed, highlighting the effect of DPP-Ⅳ inhibitors which as a new class of antidiabetic drugs comparing between other classes of antidiabetic drug with monotherapy and combination therapy.
【Key words】Dipeptide base Ⅳ peptide enzyme inhibitors; Diabetes; Pharmacokinetic; Incretin
糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病，并能引发多种并发症如代谢综合征。糖尿病分为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM，又称Ⅰ型)和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，又称Ⅱ型)，其中Ⅱ型糖尿病占绝大多数，为90%以上。
1918年，人类提取出胍类物质，60年代该物质被批准应用于临床，该类代表药物有：苯乙双胍和二甲双胍。后发现苯乙双胍具有心血管和乳酸酸中毒等不良反应而被撤离美国市场，二甲双胍因其副反应小[1-2],仍被作为一线药物沿用至今。1920年，英国医生班廷等人发现了胰岛素，开启了糖尿病治疗的新的里程碑。之后，降糖药物不断涌现。目前临床上治疗糖尿病的药物有：双胍类、胰岛素、磺酰脲类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类和二肽基肽酶IV抑制药。本文主要对近年来上市的降糖新药二肽基肽酶IV抑制药及其降糖效果作一综述，以期对降糖药物的应用提供参考。
1糖尿病的概况
目前，糖尿病已经成为继心脑血管、肿瘤之后的人类健康第三大杀手。据国际糖尿病联盟（IDF）报告称，2011年全球糖尿病患者人数估计已高达3.66[3]亿，预计到2030年，全球糖尿病患者将升至4.38亿[4]。而我国，2013年糖尿病患者人数就高达1.14亿。也就是说，全世界每三到四个糖尿病患者就有一位来自中国，可见，糖尿病的预防与治疗是亟需待解决的问题。
糖尿病的主要特征表现为血糖水平高，包括空腹血糖和餐后血糖。糖尿病患者临床表现为“三多一少”：多饮、多食、多尿、体重下降。持续的高血糖可引起多种并发症，累及多种器官如眼、肾、心血管、足及神经系统等损伤，严重者甚至可引起急性并发症酮症酸中毒和高渗昏迷。
二肽基肽酶Ⅳ抑制剂作为一种新型的降糖药物，因其能抑制体内二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）活性，显著降低糖尿病患者的血糖水平，同时，不具有其他类口服降糖药物的不良反应大的特点，从而受到广泛关注。
2DPP-Ⅳ抑制剂的研究进展
2.1DPP-Ⅳ抑制剂降糖机制
DPP-Ⅳ抑制剂是一类新型口服降糖药物，它通过延长肠促胰素在体内的作用时间从而达到降血糖的目的。肠促胰素主要包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)，GLP-1和GIP的t1/2为分别为1～2min、7min[5]，在体内很快被DPP-Ⅳ降解失活，DPP-Ⅳ抑制剂通过抑制肠促胰素的降解，延长其在体内的作用时间，促进胰岛素的分泌，从而降低血糖。同时，DPP-Ⅳ抑制剂因具有较少发生低血糖和体重增加、不影响胃排空[6]等优点日益受到患者的青睐。
2.2DPP-Ⅳ抑制剂药动学特点
目前已上市的DPP-Ⅳ抑制剂有以下5种（表1）：西格列汀(Sitagliptin)、维格列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、阿格列汀（Alogliptin）、利格列汀(Linagliptin)。DPP-Ⅳ抑制剂具有较高的生物利用度（表2），这类新药亦在进一步研发中。
2.3DPP-Ⅳ抑制剂在临床上使用效果
通过对DPP-Ⅳ抑制剂与安慰剂及其他口服药物的研究比较，目前已有多项研究实验结果表明无论是从单药治疗还是与其他药物联合使用方面，均肯定了DPP-Ⅳ抑制剂的有效性和安全性。
单药治疗：一项包括329名2型糖尿病患者为期26周的研究结果显示[7]，阿格列汀治疗组与安慰剂组相比，能显著降低FBG（第一周开始）和HbA1c（7%～10%）水平。Eiji Kutoh等人[8]的研究证实，阿格列汀具有降低血糖血脂，显著改善B细胞功能（HOMA-B），降低胰岛素抵抗指数（HOMA-R）。一项针对2型糖尿病患者的随机、双盲实验结果表明[9]，在初期HbA1c>7.0%，经过给药治疗24周后，利格列汀（n=183，5mg/day）治疗组和安慰剂组（n=89）HbA1c<7.0%的人数分别为32.4%、13.8%。Kojima等的研究表明[10]，西格列汀与安慰剂相比能显著降低空腹甘油三酯水平、餐后1h胰高血糖素水平和舒张期血压，其降糖效果与那格列奈有类似效果。西格列汀降低HbA1c亦很显著[11]。
Koibuchi等人的研究结果[12]表明，利格列汀（3mg/kg/day）对心血管损伤具有改善作用，对食盐过敏高血压大鼠经过4周的治疗之后，能显著减少心肌肥厚，改善心肌纤维化、心脏巨噬细胞浸润和冠状动脉重构。Judit等人对于沙格列汀和维格列汀镇痛和抗炎作用的探索，针对五组不同模型的动物实验中结果表明：沙格列汀的不同剂量组具有抗炎、镇痛的作用[13]，且沙格列汀10mg和维格列汀1~10mg治疗组与安慰剂相比均能够改善动物耳水肿、中性粒细胞浸润。然而药物体内代谢较复杂，不仅影响GLP-1和GIP的代谢，也能改变体内细胞因子和神经肽的浓度[14]。早期实验数据表明，DPP-4抑制剂具有心血管保护作用[15]，近期澳大利亚博士Peter Clifton的一项实验结果[16]指出，有数据表明西格列汀、萨格列汀、阿格列汀可能会增加患者的心衰发生率。实验仍需继续进一步探索DPP-4抑制剂的可能的不良反应。
联合用药：在王颖峥[17]的一项meta分析中，2型糖尿病患者接受沙格列汀联用二甲双胍与安慰剂联合二甲双胍相比，在降低患者HbA1c水平方面，沙格列汀组明显优于安慰剂对照组（平均差MD=-0.59， 95%置信区间CI=-0.87—-0.32，P=0.05）；在降低患者FPG水平方面，沙格列汀联用组的治疗效果明显优于安慰剂对照组（MD=-16.27，95 %置信区间CI=-21.64～-10.91，P<0．05），差异有统计学意义。利格列汀与依帕列净（钠葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂）合用改善2型糖尿病患者血糖指标更为显著[18]。
DeFronzo等人[19]的一项针对2型糖尿病患者为期26周的治疗研究结果显示，吡格列酮治疗组FPG和HbA1c下降程度为（1.6±0.1）mmol/L、（0.9±0.05）%，而阿格列汀联用吡格列酮组的FPG和HbA1c下降为程度为（1.4±0.1）mmol/L、(2.5±0.05)%，表明阿格列汀联用吡格列酮治疗组效果显著优于阿格列汀单用组。Bosi等人的一项研究结果[20]表明，吡格列酮30mg+阿格列汀25mg，HbA1c、FPG下降分别为0.7%、14.4mmol/L。吡格列酮45mg治疗组HbA1c、FPG下降分别为0.29%、3.6mmol/L，联用组效果显著优于吡格列酮单独治疗组。对二甲双胍单药治疗效果不理想的患者，维格列汀联用组与格列美脲联用组[21]、吡格列酮联用组[22]相比，低血糖和体重增加发生率更小[23]，二者均能有效降低空腹血糖、HbA1c水平和餐后血糖[24]。此外，有研究结果证实DPP-4抑制剂有保护糖尿病患者心血管系统和视网膜的[25]及抗动脉粥样硬化的作用[8]。DPP-4抑制剂作为一种新型口服降糖药，其单独使用或固定剂量组合，都能降低血糖，改善糖尿病并发症，减轻了糖尿病患者的痛苦，为2型糖尿病的治疗提供了更加安全有效的药物选择。
3结语
糖尿病发病率的逐年增加，患病人群的不断壮大，严重影响人们的生活质量。目前上市的降糖药物种类多、降糖机理各异，但同时具有不同程度的不良反应，尚不能满足糖尿病患者的需求。科研工作者仍需不断努力，寻求新的降糖途径，阐明降糖机制，研发出更加高效、副反应少的降糖药物，以求给糖尿病患者带来更多的用药选择。
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参考文献
［１］陈欢欢,刘超.二甲双胍50年进程[J].国际内科学杂志,2008,35(10):573-577.
［２］文明姬.二甲双胍的不良反应与临床药学监护要点[J].中国药业,2014,23(16):62-64.
［３］中国2型糖尿病防治指南[S].2013.
［4］孟艳秋,张宇,刘凤鑫,等.二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的药理作用及其机制研究[J].现代药物与临床,2013,28(2):101-107.
［５］朱大龙,李平.DPP-4抑制剂的作用机制及在2型糖尿病治疗中的应用[J].中华内分泌代谢杂志,2011,27(11):增录11b1-11b4.
［６］杨龑晓晓,孙子林.DPP-4抑制剂的有效性和安全性评价[J].药物与临床,2014,11(7):36-43.
［７］Courtney I. Jarvis, PharmD, Adriana Cabrera et al. alogliptin: a new dipeptidyl peptidase-4 Inhibitor for Type 2 Diabetes Mellitus[J]. Review Article-New Drug Approvals,2013,47(11):1532-1539.
［８］Kutoh E1,Kaneoka N,Hirate M. Alogliptin: a new dipeptidyl peptidase-4 inhibitor with potential anti-atherogenic properties[J].Endocrine Research,2014.10(9):1-9.
［９］Bajaj M，Gilman R. Linagliptin improved glycaemic control without weight gain or hypoglycaemia in patients with Type 2 diabetes inadequately controlled by a combination of metformin and pioglitazone: a 24-week randomized double-blind study[J].Diabetic Medicine, 2014,31(12):1984.
［10］Kojima Y,Kaga H,Hayashi S et al. Comparison between sitagliptin and nateglinide on postprandial lipid levels: The STANDARD study[J]. World J Diabetes,2013,4(1):8-13.
［１１］Ohmura H,Mita T,Taneda Y et al. Efficacy and safety of sitagliptin in Japanese patients with type 2 diabetes[J]. Clin Med Res,2015, 7(4):211-219.
［１２］Koibuchi N,Hasegawa Y, Katayama T et al. DPP-4 inhibitor linagliptin ameliorates cardiovascular injury in salt-sensitive hypertensive rats independently of blood glucose and blood pressure[J]. Cardiovasc Diabetol,2014,13(1):157.
［１３］Ujhelyi J, Ujhelyi Z, Szalai A et al.Analgesic and anti-inflammatory effectiveness of sitagliptin and vildagliptin in mice[J]. Regulatory Peptides 2014,194-195(9):23-29.
［１４］Kwok AJ, Mashar M, Khavandi K, Sabir I et al.DPP-IV inhibitors: Beyond glycaemic control?[J].trends in cardiovascular medicine.2014 24(4):157-164.
［１５］Balakumar P,Dhanaraj S A.Cardiovascular pleiotropic actions of DPP-4 inhibitors: A step at the cutting edge in understanding their additional therapeutic potentials[J]. 2013,25(9):1799-1803.
［１６］Clifton P. Do Dipeptidyl Peptidase IV (DPP-IV) Inhibitors Cause Heart Failure?[J]. Clinical Therapeutics 2014,36:(12):2072-2079.
［１７］王颖峥,路敏,周颖,等. 沙格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病有效性和安全性的meta分析[J]. 药物不良反应杂志,2012,14（5）:277-281.
［１８］Lewin A, DeFronzo R A, Patel S et al. Initial combination of empagliflozin and linagliptin in subjects with type 2 diabetes[J]. Diabetes Care,2015, 38(3):394-402.
［１９］DeFronzo R.A., Burant C.F., Fleck P.C. et al. Efficacy and Tolerability of the DPP-4 Inhibitor alogliptin Combined with Pioglitazone, in Metformin-Treated Patients with Type 2 Diabetes[J]. J Clin Endocrinol Metab,2012,97(5):1615-1622.
［２０］Bosi E, Ellis GC, Wilson CA et al. Alogliptin as a third oral antidiabetic drug in patients with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control on metformin and pioglitazone: a 52-week, randomized, double-blind, active-controlled, parallel- group study[J]. Diabetes Obes Metab,2011,13:1088-1096.
［２１］Bader G,Geransar P,Schweizer A.Vildagliptin more effectively achieves a composite endpoint of HbA1c < 7.0% without hypoglycaemia and weight gain compared with glimepiride after 2 years of treatment[J].diabetes research and clinical practice 2013,100(3):e78-e81.
［２２］Jamie D. Croxtall,Susan J. Keam Vildagliptin a review of its Use in the Management of Type 2 diabetes mellitus[J]. Adis Drug Evalution.2008,68(16):2387-2409.
［２３］He YL, Foteinos G, Neelakantham S, et al. Differential effects of vildagliptin and glimepiride on glucose fluctuations in patients with type 2 diabetes mellitus assessed using continuous glucose monitoring[J]. Diabetes Obes Metab. 2013,15(12):1111-1119.
［２４］Guerci B, Monnier L, Serusclat P, et al. Continuous glucose profiles with vildagliptin versus sitagliptin in add-on to metformin: results from the randomized Optima study[J]. Diabetes Metab. 2012,38(4):359-366.
［２５］Anagnostis P,Athyros V G, Adamidou F et al. Glucagon-like peptide-1-based therapies and cardiovascular disease: looking beyond glycaemic control[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism,2011,13(4):302-312.
［责任编辑：汤静］