摘 要：外科学是医学的重要组成部分，经历了几个世纪的发展，目前已经来到一个新的发展阶段。外科治疗通常是以切除病变组织和修复创伤组织为目的的治疗过程，传统外科以解剖、切除、缝合、移植、固定等为技术基础。传统的外科思维是建立在上述治疗目的和治疗手段之上的。近二十年来，医学在治疗理念和技术手段上出现了重大的研究突破，精准医学、数字医学、再生医学、干细胞技术等相继出现。这些新的医学手段对医学的发展产生了深远而重要的影响，外科学也正发生颠覆性的变化。如何与当代新医学手段结合是外科学发展的未来方向，这也要求当代外科医生对传统外科思维模式做出改变，以适应新的发展。
关键词：外科思维 传统的 医学进展 精准医学 数字医学 再生医学 干细胞技术 思维转变
Current medical advances and conventional surgical thinking
LI Qing-feng
Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai 9th People's Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine;
Abstract：Surgery is one of important parts of medicine. After several centuries,it has come to a new stage of development now. Surgical treatments are usually procedures of resection nidus and repairing injured tissues. Traditional surgery is based on anatomy,resection,suture,transplantation and fixation. Conventional surgical thinking is based on the above-mentioned therapy purposes and techniques. In the past decades,there have been major breakthroughs in medical treatment concepts and techniques,including precision medicine,digital medicine,regenerative medicine and stem cell technology. These new medical methods have had a profound and important impact on the development of medicine,and surgery is undergoing disruptive changes. How to adopt with current new medical methods is the future direction of surgery development,which also requires contemporary surgeons to change the conventional surgical thinking mode to adapt to the new development.
Keyword：Surgical thinking; Conventional; Medical advances; Precision medicine; Digital medicine; Regenerative medicine; Stem cell technique; Change of thinking;
近年来，医学研究手段和创新治疗方法的发展，已对现有的诊疗技术和方法产生了巨大的影响，医学进入一全新的发展时期。医学研究在20世纪80年代是以解剖学和大体病理组织形态学研究为主；90年代进入免疫组化、分子生物学等发展的时期；2000年以来，循证医学等理念，促进了临床医学的巨大进步；而2010年以来，精准医学、数字医学、再生医学、干细胞技术等的研究突破和临床应用[1-5]，对医学的发展产生了深远而重要的影响，为各学科的发展提供了巨大的动力。同时，也要求传统外科思维模式发生转变，以适应新的发展。
1 精准医学
2015年美国奥巴马总统在国会咨询中提到，现代科学生命技术的特征是以精准医学为代表的研究模式，这应该是美国医学界对未来医学发展的一个共识。精准医学是一综合的概念，但其核心是基于组学和生物信息学的致病机制和个性化诊疗的研究。以肺癌研究为例，通过临床获得充分的临床数据和生物样本，利用组学检测，通过对其生物信息的分析，明确可能的机制和治疗靶点。将此与药物研究、药品生产的团队合作，完成相应靶点治疗药物的研发。再通过临床试验确认疗效，最后获得了有效的肺癌治疗药物[6-7]。其意义是在未来的10～20年，有望让肺癌不再成为一个绝症，而只是一个慢性病，这就是精准医学所带来的进步。另一个例子是神经纤维瘤的治疗。神经纤维瘤是无法根治的一类良性肿瘤，新英格兰杂志在2016年发表了首个靶向药物治疗的研究[8]，神经纤维瘤的发病机制主要是NF基因的缺失，无法使Ros基因失活，从而激活了Merk通路，导致细胞不断增生。针对Merk通路，学者们研发了阻断的药物Siemetih。通过药物治疗使神经纤维瘤瘤体大幅缩小，治疗有效率达到70%以上。对于手术治疗难以根治的神经纤维瘤来说，靶向治疗成为未来治疗的方向。
但这两个案例的意义，是表明精准医学的发展将在很大层面上消灭（替代）一些外科治疗，传统外科的治疗将更多与药物治疗相结合。因此，外科医生必需掌握精准医学的研究理念、方法，并积极投入相关的研究中去。医学新的发展将模糊外科和内科的界线，多学科诊疗模式（MDT），或内、外科融合是主流趋势。
2 数字医学
数字医学目前应用的核心是三维数字模拟技术、基于增强现实和虚拟现实的导航技术、手术机器人技术三个层面。数字医学最初的应用是模拟三维的、复杂的骨的结构，来对这些骨结构的修复、重组进行准确的判断，替代传统凭个人经验的诊疗模式，在手术规划、实施和疗效上，现实了重大的进步[9-10]。例如：早期依赖医生的经验，经常使眶距增宽畸形患儿的头颅骨的重组不能达到正常的形态。而目前通过计算机的三维模拟指导，能更为准确的恢复患者复杂的三维颅面骨轮廓的形态，极大提升了疗效。第二阶段是增强现实和虚拟现实的应用技术，增加现实技术是将虚、实的图像结合应用于手术中的导航，虚拟现实技术则是完全沉浸在虚拟的图像中，适合于术前设计和手术训练。目前增加现实技术已经能够将实际的解剖结构和患者体内不能看见的组织、器官呈现在术者的视野中，从而给了术者“透视人体”的能力[11]。同时，这一技术能良好的应用于手术的导航和模拟训练等过程中[12]。目前瑞典、德国和美国在这个领域走在前列。以颅颌面外科为例，通过口腔入路去实施的中面部和颌部骨的手术，术者很难看到骨的具体结构，而戴上一个增强现实系统的眼镜，就可以透过皮肤看清楚骨的结构，使手术的准确性、安全性极大提高。斯坦福大学尝试了将虚拟手术训练系统应用于教学，让医生可以通过电脑模拟操作，来熟悉和完成一个手术过程，从而提升了教学效果和医生培训质量。手术导航系统和手术机器人的结合将为未来手术的人工智能化提供良好的基础。同时，在显微外科方面，增强现实技术也使医生可以透过体表看到深部的血管，这为显微外科手术的实施提供了清晰的指导，也极大的减少了手术时间和术中损伤血管的可能[13]。
手术机器人，是医生的手的延伸和手术器械的精细化。达芬奇机器人已投入临床应用多年，通过一个或几个小切口，伸入机械手臂来完成手术。目前在泌尿外科的前列腺切除手术和肾盂成形手术、妇产科的子宫切除手术和肌瘤手术、心外科的心脏搭桥手术和二尖瓣手术、胸外科的肺叶切除手术和胸腺切除手术、肝胆外科的肝叶切除手术和胆囊切除手术、胃肠外科的肠切除手术和胃旁路手术以及整形外科的背阔肌、肌皮瓣、乳房再造等手术上都有广泛的实践和使用。它的优点是切口小、创伤小，并且能引入人工智能，以及通过增强现实导航来提高手术的准确性。目前主要存在的问题是操作系统的完善和专项医疗器械的研发，以使手术系统能在各个专科领域应用[14-16]。
数字医学的理念和技术的介入，使传统外科以手术技巧、解剖经验和主观判断为主的时代成为过去，手术将进入人机结合、人机互助的新时代，各专科医生都应积极融入这一时代的转变。
3 干细胞治疗
自2000年以来，干细胞作为引人瞩目的技术被大众所关注，近年来干细胞研究有了一些重大的发现和应用。如成体细胞通过四个基因的转入就能转变成为多能干细胞，即IPS技术[17]。这使人们能够创造和制造出大量的干细胞，为干细胞的临床治疗提供了重要的基础；第二个重要发现，是干细胞能对免疫环境进行调理，能抑制T细胞、巨噬细胞的激活，控制TGF的通路，并开始应用于对皮炎、红斑狼疮等疾病的治疗尝试[18-19]；第三个重要发现是，可以通过四个转录因子的插入将血管内皮细胞转变为造血干细胞[20]。在研究中，学者们用放射线杀死小鼠大部分造血和免疫干细胞，用转基因培养的造血干细胞输入体内，成功的使这些动物健康生活了1.5年以上。
在技术应用上，干细胞的3D打印可以较好地对人体软骨、皮肤等材料进行仿生打印，从而培养出所需要的修复材料[21-22]；另一个技术应用是用干细胞培养、构建类器官，如培养出类肺组织，这个肺组织可以用于药物和疾病机制的研究，为研究模型的发展提供了全新的手段[23]。
在临床试验中，有用干细胞治疗脑卒中，也有用干细胞治疗黄斑变性，以及应用于脑神经组织的修复、治疗脊髓损伤等的研究报道[24-26]。目前，全世界注册了间充质干细胞临床试验746项，但仅批准了不到12种干细胞药物治疗的临床试验，主要集中在骨和软组织的修复上。干细胞治疗在应用上有着广泛的领域，创面组织修复、组织器官再造、抗衰老治疗等，都是未来拥有巨大潜力的领域。
干细胞及其衍生产品的治疗应用将能使一些疾病治疗的疗效更佳、或达到以往不能达到的效果，也将使一些不能治疗的疾病，变得有治疗的可能。作为一类新的治疗方法，可用于辅助或主导外科治疗，对于各外科专科来说，均是一重大发展机遇。
4 再生医学
再生医学近年来核心的进展有组织的3D打印、组织工程皮肤组织、骨组织、膀胱组织等的构建、再生和应用等。3D打印是利用图像扫描技术把组织的结构分层次扫描，通过三维数字的打印设计，和各层次基质、支架材料和细胞的选择，依据组织的结构层次分步打印。这样可以打印出仿真的组织或器官，通过培养使之成为活的组织供体用于组织、器官缺损的修复。目前，已经可以打印二维组织，三维的中空管形组织和实质器官，如肾脏、皮肤等，其中，皮肤的打印将为皮肤缺损的修复带来一个全新的手段[27-29]。目前，3D打印存在的问题是需要解决不同的生物材料与不同的细胞结合，用于不同的组织、器官打印。而在生物学方面，如何让打印过程不损伤细胞，如何构建良好的体外微环境，以及构建的组织、器官如何血管化，是未来要解决的关键所在[30-31]。
在组织工程技术的应用上，2014年和2016年在Lancet上发表了巴塞尔大学的两篇论文[32-33]，分别报道了用鼻中膈的软骨来修复鼻的缺损，以及用鼻软骨培养修复其关节的损伤。在鼻的修复中，作者良好地重建了鼻失去的骨支架结构，而在膝关节的应用中，膝关节的软骨磨损面得到了良好的修复。这两个工作的意义在于增大了组织工程软骨进入了临床应用的前景。组织工程技术应用的第二个报道是人工神经的临床应用。顾晓松院士团队用甲壳素和PGA制造了人工神经，在大动物模型上，实现了神经缺损3.5厘米的修复，并在临床中也取得了良好的效果[34]，目前已经获批生产了组织工程神经产品。
这些工作将深刻影响外科，特别是涉及组织、器官缺损修复的专科。传统外科是以组织切除为主，新的再生医学手段，将为切除后的修复提供强大的支撑，从而改变传统外科的治疗理念和方法。
5 小结
上述新医学理念和新诊疗方法的实践，提示现代医学正在发生质的变化。以往致病机制不明、治疗方法有限、依赖医生个人经验的特征，已经或将被改变，医学面临着全新的发展机遇。在这个阶段，观念改变、知识更新、人才培养成为发展的主要动力。临床医生特别是学科带头人，被要求具备两栖的知识，必须对组学技术、生物信息学手段、数字医学方法，以及生物材料、生物医学工程等某一方面的知识有较好的认知和掌握，这样才能成为一合格的医生，并为疾病的治疗创造出更多的新方法。同时，从巴塞尔大学的转化案例来看，多团队的合作成为未来医学的主要发展模式。临床团队、生物工程团队和临床试验管理团队的合作，才能使一项新的治疗方法从实验室走向了临床。而这一点，对于目前许多按传统方式管理的医院和学科来说还是一个巨大的挑战，合作的模式远远复杂于现有的单学科运行模式，目前的体制和机制不能满足多学科合作的要求。此外，在新医学背景下的多学科诊疗平台MDT、临床数据库和生物样本库、多中心共享数据平台、生物统计中心、伦理体系等，都成为了研究型医院和学科的必备条件。
综上，我们可以认为精准医学、数字医学、再生医学等的发展，已将医学推入一新的发展时期。同样，作为医学的核心组成部分，外科学也将迎来全新的发展。而这一发展，需要外科医生转变观念，积极投入实践，并形成全新的诊疗思路和发展的思维模式。
[1]ANTMAN EM,LOSCALZO J.Precision medicine in cardiology[J].Nat Rev Cardiol,2016,13(10):591-602.
[2]TOPOL EJ.A decade of digital medicine innovation[J].sci Transl Med,2019,11(498):eaaw7610.
[3]COSSU G,FEARS R,GRIFFIN G,et al.Regenerative medicine:challenges and opportunities[J].Lancet,2020,395(10239):1746-1747.
[4]ZAKRZEWSKI W,DOBRZYŃSKI M,SZYMONOWICZM,et al.Stem cells:past,present,and future[J].Stem Cell Res Ther,2019,10(1):68.
[5]JIN J.Stem Cell Treatments[J].JAMA,2017,317(3):330.
[6]LE-RADEMACHER J,DAHLBERG S,LEE JJ,et al.Biomarker Clinical Trials in Lung Cancer:Design,Logistics,Challenges,and Practical Considerations[J].J Thorac Oncol,2018,13(11):1625-1637.
[7]VARGAS AJ,HARRIS CC.Biomarker development in the precision medicine era:lung cancer as a case study[J].Nat Rev Cancer,2016,16(8):525-537.
[8]DOMBI E,BALDWIN A,MARCUS LJ,et al.Activity of Selumetinib in Neurofibromatosis Type 1-Related Plexiform Neurofibromas[J].N Engl J Med,2016,375(26):2550-2560.
[9]LONGEAC M,DEPEYRE A,PEREIRA B,et al.Virtual surgical planning and three-dimensional printing for the treatment of comminuted zygomaticomaxillary complex fracture[J].J Stomatol Oral Maxillofac Surg,2020.DOI:10.1016/J.JORMAS.2020.05.009.
[10]GONZALEZ LV,LOPEZ JP.Endoscopic Support and Virtual Surgical Planning as an Alternative to Repair Orbital Wall Fractures[J].J Craniofac Surg,2020,31(7):e744-e747.
[11]BRUN H,BUGGE RAB,SUTHER LKR,et al.Mixed reality holograms for heart surgery planning:first user experience in congenital heart disease[J].Eur Heart JCardiovasc Imaging,2019,20(8):883-888.
[12]CHEN L,ZHANG F,ZHAN W,et al.Optimization of virtual and real registration technology based on augmented reality in a surgical navigation system[J].Biomed Eng Online,2020,19(1):1.
[13]JIANG T,ZHU M,ZAN T,et al.A Novel Augmented Reality-Based Navigation System in Perforator Flap Transplantation-A Feasibility Study[J].Ann Plast Surg,2017,79(2):192-196.
[14]XIE X,LI Y,LI K,et al.Total robot-assisted choledochal cyst excision using da Vinci surgical system in pediatrics:Report of 10 cases[J].Journal of pediatric surgery,2021,56(3):553-558.
[15]COVAS MOSCHOVAS M,BHAT S,ROGERS T,et al.Applications of the da Vinci single port(SP)robotic platform in urology:a systematic literature review[J].Minerva Urol Nephrol,2021,73(1):6-16.
[16]LAI CS,LU CT,LIU SA,et al.Robot-assisted microvascular anastomosis in head and neck free flap reconstruction:Preliminary experiences and results[J].Microsurgery,2019,39(8):715-720.
[17]TAKAHASHI K,YAMANAKA S.Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors[J].Cell,2006,51(4):2346-2451.
[18]SHI Y,WANG Y,LI Q,et al.Immunoregulatory mechanisms of mesenchymal stem and stromal cells in inflammatory diseases[J].Nat Rev Nephrol,2018,14(8):493-507.
[19]ILLEI G G,CERVERA R,BURT R K,et al.Current state and future directions of autologous hematopoietic stem cell transplantation in systemic lupus erythematosus[J].Annals of the rheumatic diseases,2011,70(12):2071-2074.
[20]RAPHAEL LIS,KARRASCHCHARLES C,POULOS-MICHAEL G,et al.Conversion of adult endothelium to immunocompetent haematopoietic stem cells[J].Nature,2017,545(7655):439.
[21]SKARDAL A,MACK D,KAPETANOVIC E,et al.Bioprinted amniotic fluid-derived stem cells accelerate healing of large skin wounds[J].Stem Cells Transl Med,2012,1(11):792-802.
[22]MESSAOUDI O,HENRIONNET C,BOURGE K,et al.Stem Cells and Extrusion 3D Printing for Hyaline Cartilage Engineering[J].Cells,2020,10(1):2.
[23]DYE BR,HILL DR,FERGUSON MA,et al.In vitro generation of human pluripotent stem cell derived lung organoids[J].Elife,2015,4:e05098.
[24]KALLADKA D,SINDEN J,POLLOCK K,et al.Human neural stem cells in patients with chronic ischaemic stroke(PISCES):a phase 1,first-in-man study[J].Lancet,2016,388(10046):787-796.
[25]SCHWARTZ SD,REGILLO CD,LAM BL,et al.Human embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium in patients with age-related macular degeneration and Stargardt's macular dystrophy:follow-up of two open-label phase 1/2 studies[J].Lancet,2015,385(9967):509-516.
[26]LINDVALL O,KOKAIA Z.Stem cells for the treatment of neurological disorders[J].Nature,2006,441(7097):1094-1096.
[27]CUBO N,GARCIA M,CANIZO JFDEL,et al.3D bioprinting of functional human skin:production and in vivo analysis[J].Biofabrication,2016,9(1):015006.
[28]MURPHY SV,ATALA A.3D bioprinting of tissues and organs[J].Nat Biotechnol,2014,32(8):773-785.
[29]SINGH NK,HAN W,NAM SA,et al.Three-dimensional cell-printing of advanced renal tubular tissue analogue[J].Biomaterials,2020,232:119734.
[30]JESSOP ZM,AL-SABAH A,GARDINER MD,et al.3D bioprinting for reconstructive surgery:Principles,applications and challenges[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg,2017,70(9):1155-1170.
[31]MURPHY SV,DE COPPI P,ATALA A.Opportunities and challenges of translational 3D bioprinting[J].Nat Biomed Eng,2020,4(4):370-380.
[32]FULCO I,MIOT S,HAUG MD,et al.Engineered autologous cartilage tissue for nasal reconstruction after tumour resection:an observational first-in-human trial[J].Lancet,2014,384(9940):337-346.
[33]MUMME M,BARBERO A,MIOT S,et al.Nasal chondrocyte-based engineered autologous cartilage tissue for repair of articular cartilage defects:an observational first-in-human trial[J].Lancet,2016,388(10055):1985-1994.
[34]FAN W,GU J,HU W,et al.Repairing a 35-mm-long median nerve defect with a chitosan/PGA artificial nerve graft in the human:a case study[J].Microsurgery,2008,28(4):238-242.