摘 要：目的 以非创伤性检查探讨肝硬化患者上消化道出血的危险因素。方法选取2010—2021年重庆医科大学第二附属医院明确诊断的414例肝硬化患者为研究对象，根据是否出血分为出血组（91例）和未出血组（323例），再将未出血组按照胃镜下静脉曲张程度分为高出血风险组（107例）和低出血风险组（216例）。收集患者的生化学指标、胃镜结果，进行单因素及多因素分析。结果出血组与未出血组凝血酶原活性度（PTA）、国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间（PT）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、清蛋白（ALB）、γ-谷氨酰胺转移酶（γ-GT）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TBil）、胆碱酯酶（CHE）、甲胎蛋白（AFP）、中性粒细胞（Neu）比较，差异有统计学意义（P<0.05），多因素logistic分析显示CHE是肝硬化患者发生食管胃底静脉曲张破裂出血的保护因素，Neu则是危险因素（P＜0.05）。高出血风险组与低出血风险组AFP、白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）、Neu、降钙素原（PCT）；（3）胃比较，差异有统计学意义（P<0.05），多因素logistic分析显示以上因素均不是胃镜下出血风险的影响因素。结论CHE降低为肝硬化患者发生食管胃底静脉曲张破裂出血的危险因素。
关键词:肝硬化;门静脉高压;食管静脉曲张;出血;危险因素;肝功能;凝血;
Analysis of risk factors for upper gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis
WANG Xi XUE Ying FENG Xue CHENG Xue SHI Xiaofeng
Department of Infectious Diseases,the Second filiated Hospital of Chongqing Medical University
Department of Infectious Diseases, Yunnan First People's Hospital Department of
Rehabilitation,Wuhan First Hospital
Abstract：Objective: To investigate the risk factors of upper gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis by non-traumatic examination. Methods: A total of 497 patients with cirrhosis confirmed in the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from 2010 to 2021 were selected. Patients with cirrhosis were divided into bleeding group and non-bleeding group according to whether bleeding or not. The group of bleeding was divided into high-risk group and low risk group according to the results of gastroscopy. Biochemical indicators and gastroscopic results of the above patients were collected for univariate and multivariate analysis. Results: Among the 497 cirrhosis patients collected, 83 patients who did not meet the inclusion criteria were excluded, and a total of 414 patients were included in the study. Among them, 91 cases were bleeding, 323 cases were not bleeding. Among the 323 patients without bleeding, including 107 patients with positive red varicose or severe red varicose under gastroscopy, 216 patients without varicose or mild to moderate varicose without red varicose. Through the single factor analysis, bleeding group and non-bleeding group prothrombin activity, serum albumin, total bilirubin, neutrophils, international standardization, alanine amino transferase, cholinesterase, alpha fetoprotein, statistically were significant; There were differences in cholinesterase and neutrophils in multi-factor comparisons between bleeding group and non-bleeding group. Conclusion: The decrease of cholinesterase is risk factors for esophageal and gastric varices rupture and bleeding in patients with cirrhosis.
Keyword：liver cirrhosis; portal hypertension; esophageal varices; hemorrhage; risk factor; liver function; blood coagulation;
肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，是由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害，病理组织学检查是肝硬化诊断的标准[1]。肝硬化往往伴有多系统受累，晚期常出现食管静脉曲张破裂出血、肝性脑病、继发性感染等并发症。其中食管静脉曲张破裂出血是肝硬化患者最常见的致死并发症[2]。可通过检测肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）判断门脉高压及静脉曲张破裂出血风险，但该检查为有创检查，故现临床常采用电子内镜检查来评价肝硬化患者食管胃底静脉曲张程度[3]，通过内镜检查可以直观地了解患者静脉曲张部位、程度及有无红色征[1]，但电子内镜检查属于侵入性手段，需在静脉麻醉下实施，对于一般情况较差、有麻醉风险的患者存在绝对禁忌证。若能通过检测理化指标初筛具有食管胃底静脉曲张破裂出血风险的肝硬化患者或排除出血风险极小的患者，再决定是否进行侵入性检查，将会有效减少肝硬化食管胃底静脉曲张破裂的发病率及减少医疗资源浪费。本文拟分析不同阶段肝病患者生化学指标来探讨肝硬化伴上消化道出血患者的临床特征，以减少食管静脉曲张破裂出血的发生，进而提高患者的生存率，现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选取2010—2021年重庆医科大学第二附属医院明确诊断的414例肝硬化患者为研究对象。纳入标准：（1）经临床表现、实验室检查、影像检查或肝穿刺病理活检诊断为肝硬化患者；（2）符合《肝硬化门静脉高压症食管、胃底静脉曲张破裂出血诊治专家共识（2019版）》对肝硬化食管静脉曲张破裂出血（esophageal varices bleeding，EVB）的诊断标准[4]，即①患者既往有呕血、黑便史，且经内镜诊断为食管静脉曲张；②内镜下可见食管胃底静脉曲张活动性出血。排除标准：（1）非肝硬化所致严重的凝血功能障碍的患者；（2）既往已行脾切除术、经颈静脉肝内门体分流术 (transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）、内镜下套扎或硬化治疗的患者；（3）呼吸循环衰竭、肾功能衰竭或多器官衰竭的患者；（4）有严重心脑血管疾病患者及长期服用抗血小板（platele，PLT）、抗凝药物患者；（5）合并有除肝癌外其他恶性肿瘤者。414例患者中男273例，女141例，平均年龄（54.97±11.19）岁。病因：病毒性272例（65.7%），酒精性43例（10.4%），免疫性62例（15.0%），其他37例（8.9%）。按是否出血分为未出血组（323例）和出血组（91例），再将未出血组按照胃镜下静脉曲张程度分为高出血风险组（红色征阳性或重度静脉曲张不伴红色征，107例）和低出血风险组（无静脉曲张或轻中度静脉曲张不伴红色征，216例）。
1.2方法
回顾性收集各组临床数据：（1）一般资料，包括年龄、性别、肝硬化类型；（2）第1次静脉血的实验室检查结果，包括凝血酶原活性度（prothrombin activity, PTA）、国际标准化比值（international standardized ratio, INR）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、清蛋白（serum albumin, ALB）、胆碱酯酶（cholinesterase，CHE）、γ-谷氨酰胺转移酶（γ-glutamine transferase，γ-GT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、总胆红素（total bilirubin, TBil）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr）、肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）、白细胞（white blood cell，WBC）、PLT、中性粒细胞（neutrophils, Neu）、降钙素原（procalcitonin, PCT）。
1.3统计学处理
采用spss19.0软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以`x±s表示，比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，比较采用秩和检验；计数资料以频数或百分率表示，比较采用x2检验；logistic回归分析危险因素，以 P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1 出血组与未出血组一般资料比较
两组PTA、INR、PT、ALT、AST、ALB、γ-GT、ALP、TBil、CHE、AFP、Neu比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
表1 未出血组与出血组一般资料比较
2.2出血组与未出血组二元logistic回归分析
将肝硬化伴有食管胃底静脉曲张破裂出血作为自变量，因最小有效样本量为91，则因变量控制在9个以下最佳，故选取单因素分析中差异有统计学意义的9个指标作为因变量进行二元logistic分析，结果显示CHE是肝硬化患者发生食管胃底静脉曲张破裂出血的保护因素，Neu则是危险因素（P＜0.05），见表2。
表2 出血组与未出血组二元logistic回归分析
2.3高出血风险组与低出血风险组一般资料比较
两组AFP、WBC、PLT、Neu、PCT比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
表3高出血风险组与低出血风险组一般资料比较
2.4高出血风险组与低出血风险组二元logistic回归分析
将胃镜下出血风险作为自变量，将单因素分析差异有统计学意义的指标作为因变量进行二元logistic分析，结果显示纳入的因素均不是胃镜下出血风险的影响因素，见表4。
表4高出血风险组与低出血风险组二元logistic回归分析
3讨论
肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，是由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害。我国最常见的肝硬化病因为乙型肝炎病毒感染。病理组织学上假小叶形成为肝硬化的金标准[5]。肝硬化在临床上以肝功能损害和门脉高压症为主要表现，并有多系统受累，晚期常出现上消化道出血，肝性脑病，继发性感染等并发症。
肝硬化上消化道出血为肝硬化失代偿期的常见临床表现之一，其中70%上消化道出血为静脉曲张破裂出血，而门静脉压力是决定静脉曲张破裂和出血严重程度的关键因素[4]，HVPG即颈静脉插管测定肝静脉楔入压与游离压之差，为目前评估门静脉压力金标准[6]。HVPG正常值为3~5 mm Hg，HVPG＞5 mm Hg认为存在门脉高压，HVPG＞10 mm Hg是发生静脉曲张、肝硬化失代偿期的预测因子，当HVPG＞20 mm Hg是预后不良的有效预测因子。但HVPG的检测为侵入性操作，国内尚未广泛应用，故目前临床常采用电子内镜检查来评价肝硬化患者食管胃底静脉曲张程度[7]。通过内镜检查可以直观地了解患者静脉曲张部位、程度及有无红色征。但电子内镜操作复杂，体验感差，不能被所有患者接受，且无痛内镜需在静脉麻醉下实施，对于一般情况较差、有麻醉风险的患者存在禁忌证，不能推广于所有人群。本研究通过对比不同阶段肝硬化患者的理化指标来探究肝硬化伴上消化道出血的患者的临床特征，旨在通过实验室指标推测肝硬化消化道出血风险，从而检出具有消化道出血风险的肝硬化患者，及时加以临床干涉，预防出血，从而降低肝硬化消化道出血发病率。
有研究表明肝病的严重程度与食管静脉曲张的分级相关，大约85% Child-Pugh C 级肝硬化患者有静脉曲张[8]，而只有45%的Child-Pugh A级肝硬化患者有静脉曲张[9]，即晚期肝病患者更容易发生食管静脉曲张，因此食管静脉曲张出血的风险将增大。通过本研究发现，胃镜下高出血风险的患者理化指标与低出血风险的患者相比，两组单因素分析具有统计学差异的指标（AFP、WBC、PLT、Neu、PCT）的多因素分析差异无统计学意义（P＞0.05），故通过理化因素很难准确推测出肝硬化患者发生食管静脉曲张出血风险，但当以上指标出现明显异常时仍需警惕肝硬化程度进展及发生食管静脉曲张出血。两组中高出血风险组AFP略低于低出血风险组，由于本试验已剔除原发性肝癌及其他严重恶性肿瘤患者，故不考虑恶性肿瘤影响。AFP在一定范围内可指示肝脏细胞再生功能，而静脉曲张程度与肝硬化程度有关，随肝硬化程度加重，肝脏细胞再生功能减低，导致AFP降低。
通过比较出血与未出血组患者，PTA、INR、PT、ALT、AST、ALB、γ-GT、ALP、TBil、CHE、AFP、Neu这些因素差异有统计学意义（P＜0.05），对以上指标进行二元logistic分析，结果显示CHE为食管静脉曲张出血的保护因素，指示肝脏合成功能，而是危险因素。两组Neu有明显差异，出血组平均水平稍高于未出血组。据研究，肝硬化患者Neu不仅数量减少[10]、寿命缩短[11]，而且其功能也存在不同程度的损伤，且Neu的数量减少与功能损伤是导致肝硬化患者易发感染的重要原因[12]。而EVB可增加感染风险[13] ，故出血患者较未出血患者更易伴发感染，导致本研究中出血组Neu计数水平高于未出血组，考虑为出血副作用，不能作为EVB独立危险因素。同理，在未出血患者中，低出血风险组WBC、Neu平均水平稍高于高出血风险组，符合上述结论，在正常范围内WBC及Neu稍高并不能代表感染的发生，反而可以指示机体免疫力水平。
值得注意的是，PLT作为出血疾病中重要的一个因素，在本研究中并没有明显价值。PLT是机体的止血功能中不可或缺的一环，当血管创伤而失血时，PLT迅速黏附于创伤处，并聚集成团,形成较松软的止血栓子继而促进血液凝固并形成坚实的止血栓子。所以，PLT主要参与机体生理性止血作用，同时也有支持与营养血管的作用。但肝硬化患者静脉曲张破裂出血的关键一环为门静脉压力而非凝血功能。
目前的指南建议使用Baveno Ⅵ标准[15]（通过瞬时弹性成像测量的肝脏硬度值＜20 kPa，加上PLT＞150 000）来确定需要治疗的静脉曲张风险较低的患者[2]。根据Baveno VI标准，高危静脉曲张患者可避免约26%的内窥镜检查[15]。由于仍在进行不必要的内窥镜检查的数量较多，因此建立了扩大的Baveno Ⅵ标准（通过瞬时弹性成像测量的肝脏硬度值＜25 kPa，PLT＞110 000）[14]。此外，许多研究表明脾脏硬度是预测高风险食管静脉曲张存在的最佳单一参数[16,17,18,19]。
综上所述，胃镜检查下静脉曲张红色征阳性及重度静脉曲张依然是目前肝硬化患者具有出血风险不可替代的金标准，理化指标不足以准确推测出患者出血风险，但在临床工作中仍可以指引我们判断患者病情严重程度从而予以患者进一步检查及治疗。但此研究为回顾性研究，样本量较少，所研究指标较局限，临床资料不全面，研究结果必然存在一定偏差，故仍需更多、更完善的研究来探讨肝硬化伴食管静脉曲张出血患者的理化特征。
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