张维民 杨希才
济南市中心医院 药学部，山东济南 250031
[摘要] 临床研究发现，三氧化二砷可以抑制肿瘤细胞发生增值反应，进而诱导肿瘤细胞凋亡、分化，起到抑制肿瘤新生血管形成的功效。基于该临床发现，该三氧化二砷不断推广应用到血液疾病治疗中，并取得了显著的临床疗效。该综述着重分析总结了三氧化二砷抗肿瘤机制，并根据近年来的文献研究结果，为三氧化二砷抗肿瘤临床应用新课题研究提供思路启发。
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关键词 三氧化二砷；抗肿瘤；作用机制；应用进展
[中图分类号] R979.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-074２（２０１4）09（b）－０195-02
三氧化二砷作为传统中药砒霜中的有效成分之一，在恶性疾病治疗中应用十分广泛。20世纪中后期以来三氧化二砷开始广泛应用于急性早幼粒细胞白血病临床治疗中，并取得了显著的临床疗效。21世纪以来，众多临床研究与实践结果显示三氧化二砷对于血液病治疗具有较为科学的应用机制[1]。三氧气化二砷具有典型的药理作用，目前研究主要集中于三氧化二砷的抗白血病治疗和其他肿瘤的治疗，其治疗效果也日益引起人们的注意。为此，该综述着重分析总结了三氧化二砷抗肿瘤机制研究及应用新进展。
1 三氧化二砷简介
三氧化二砷是中药中砒霜的主要成分，呈粉末状，无味，可溶于水、酸类、乙醇及碱类溶液，加热后可闻蒜臭味，具有极强的毒性，一旦进入人体将会直接损害细胞呼吸酶，刺激胃肠黏膜，引起胃肠系统出血、溃烂，还会引起血管及脏器损伤，严重的会直接引起循环衰竭或呼吸障碍甚至是死亡[2]。三氧化二砷最早应用于肺结核临床治疗中，应用历史悠久。现阶段，随着中医理论发展，经研究证实，三氧化二砷对于多种恶性肿瘤细胞具有生长抑制功效，被广泛应用于肿瘤疾病临床治疗中。
2 三氧化二砷抗肿瘤机制概述
2.1 诱导肿瘤细胞凋亡
众多临床研究表明，诱导肿瘤细胞凋亡是三氧化二砷的主要作用机制。临床实践证明，线粒体是肿瘤细胞凋亡的始动因素，于促进肿瘤细胞凋亡的过程中起着关键作用，且三氧化二砷在诱导肿瘤细胞凋亡的过程其药效机制的发挥与其诱导细胞线粒体跨膜电位下降和凋亡蛋白caspase3活性升高有直接关系。一般情况下，线粒体跨膜电位下移将会直接引起线粒体内膜结构发生变化，内膜结构的通透性也会增加，推动转换孔开放，进而导致促凋亡因子自线粒体释放并推进凋亡进程。此外，三氧化二砷诱导凋亡药效机制的发挥还与氧化应激有关，如食管癌治疗中三氧化二砷促进凋亡功效的发挥受食管癌自身的活性氧水平影响，联合二甲萘醌可以切实提升食管癌的活性氧水平，进而直接促进三氧化二砷的临床疗效。比如邓友平[3]建立了小鼠移植肿瘤模型，研究了三氧化二砷对小鼠白血病和小鼠肉瘤的临床疗效，经过大量的实验研究证明，其不仅可以抑制肉瘤的生长，而且可以延长小鼠的生命，因此，此王氧化二砷有可能成为一种潜在的对白血病以外的肿瘤有效的药物。
2.2 细胞毒作用
三氧化二砷中含有大量的砷离子，砷离子可与机体内酶蛋白分子结构中的羟基与巯基成分结合，进而降低酶活性，进而通过干扰细胞代谢影响DNA复制与合成，促进细胞凋亡。如三氧化二砷治疗肝癌的过程中会降低癌细胞的基质密度，促进癌细胞膜断裂，推进癌细胞坏死[4]。
2.3 诱导肿瘤细胞分化
诱导肿瘤细胞分化可以改变肿瘤细胞的“恶性”，这是肿瘤治疗的一大思路。临床研究发现，三氧化二砷具有一定的诱导分化作用，对急性早幼粒细胞白血病（APL）癌细胞有双重作用，具体表现为低浓度会引起不完全分化，高浓度会引起细胞凋亡。此外，三氧化二砷对实体肿瘤细胞也具有诱导分化作用。临床研究发现，三氧化二砷抗肿瘤作用过程中可以通过诱导分化作用抑制癌细胞生长，并伴有肿瘤细胞密度下降及细胞角化、角化株出现。三氧化二砷临床治疗过程中行电镜检查可见细胞间桥粒增多并伴有大量张力纤维围绕核周，肿瘤增值细胞核抗原表达明显减少，最终达到抑制肿瘤生长的作用。
2.4 抑制端粒酶活性
端粒酶细胞是促进肿瘤细胞生长的关键因素，抑制端粒酶细胞活性可间接抑制肿瘤生长。有文献报道[5]，三氧化二砷临床应用过程中会抑制端粒细胞亚单位表达，进而起到诱导癌细胞凋亡、阻滞肿瘤生长的作用。
2.5 抑制肿瘤血管生成
近来有大量的研究表明，无论是血液系统的肿瘤还是实体肿瘤，血管形成是恶性肿瘤生长、转移、浸润的形态学基础，与肿瘤的预后密切相关，经过BARCHAWSKY等医学人员的研究证实，采用低剂量的三氧化二砷对内皮细胞进行处理，可以明显抑制细胞的生长。血管生长因子在促进肿瘤血管形成过程中具有重要作用，临床研究发现，三氧化二砷可以抑制肝癌细胞VEGF的表达，进而抑制肿瘤组织中微血管密度，起到抑制肿瘤血管生成的功效。国外也有临床研究证实[7]，三氧化二砷可以抑制白血病细胞生长，还可作用影响人脐静脉内皮细胞毛细血管的形成。
3 三氧化二砷的临床应用
3.1 血液系统恶性肿瘤疾病的治疗
文献研究发现，采用三氧化二砷治疗急慢性早幼粒细胞白血病过程中安全缓解率、长期生存率较高，且复发率与不良反应发生率较低，其应用效果明显优于全反式维甲酸及其它化疗药物。俞罡[7]学者临床研究发现，三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病总缓解率高达90%以上，基于其有效性与安全性，众多学者认为三氧化二砷适用于初治及复发难治的早幼粒细胞白血病治疗中。此外，三氧化二砷还广泛应用于骨髓瘤疾病临床治疗中，王静霞等[8]研究报道，三氧化二砷应用于骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤等难治疾病治疗中可以改善患者病症，能够切实延长患者稳定期，对于患者生活质量的提升意义突出。众多骨髓系统肿瘤性疾病临床研究证实，三氧化二砷具有科学的抗肿瘤作用机制，可以在推进肿瘤细胞凋亡的过程中延缓肿瘤疾病的进一步恶化、发展，在一定程度上保证了患者的生命安全，也为临床治疗工作过的开展提供了基础性条件。
3.2 实体瘤治疗
现阶段，三氧化二砷于肝癌疾病治疗中的应用研究备受关注，尤其是原发性肝癌疾病临床治疗方面。陈荣华等[9-10]学者研究报道，三氧化二砷联合沙利度胺对肝癌细胞SMMC7721移植瘤生长具有显著的抑制作用，能够切实组织肝癌细胞的NDA表达，该临床效果完全符合三氧化二砷促进肿瘤凋亡的应用机制。通过采用细胞仪检测三氧化二砷消化道肿瘤细胞凋亡的作用，结果发现经过三氧化二砷作用后有明显的凋亡，此外，三氧化二砷还广泛应用于恶性淋巴瘤、食管癌及其它实体瘤治疗中，均有显著的临床疗效。
3.3 剂量及副作用研究
三氧化二砷由于毒性强，服用要谨慎，当前，三氧化二砷药物临床应用中静脉给药的常规剂量为10~20 mg/d，介入给药的剂量为20 mg/d，体虚者与孕妇要忌服，用药过程中多发不良反应包括消化道症状、皮肤症状、轻度骨髓抑制等[11]，部分患者还会伴有口干、面部浮肿、手足麻木等症状，恶性肿瘤疾病治疗过程中严重的会伴有急性肝肾功能衰竭。通常情况下，三氧化二砷副作用较轻，患者可耐受，但是肝病患者治疗中需要注重进行剂量调整[12]，并给予心电图监护，以保证患者生命安全。
4 结语与前景
目前，三氧化二砷在血液系统恶性肿瘤疾病、实体瘤治疗中不断推广应用，并取得了显著的临床疗效。但是其抗肿瘤机制也是相对较为复杂的，除了上述的作用机制以外，也可能存在着其他的未知途径，随着肿瘤疾病临床研究工作的不断推进，三氧化二砷药物在抗肿瘤应用中将会不断创新推广，如三氧化二砷抗肿瘤作用于抗血液肿瘤发展到恶性肿瘤疾病被充分体现，也在体外细胞、动物移植、临床试验中被一一证实，今后仍会不断创新应用，被认为是一种前景极佳的光谱抗肿瘤疾病[13]。笔者相信三氧化二砷药物的作用机制发挥科学度将会不断提升，其应用价值将会得到更好的发挥。因此，在对三氧化二砷的研究工作中，要对其是否有更为广泛的抗肿瘤范围，加强对三氧化二砷机制的研究，利用现代生物学技术，立足于新的角度，积极探索其可能的作用机制，从而为其临床提供有效的依据。
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参考文献
[1] 赵炜，陆骊工.三氧化二砷抗肿瘤作用的研究进展[J].当代医学，2013， 19(26)：11-13.
[2] 姜华.三氧化二砷抗肿瘤作用的机制研究[J].中国现代药物应用，2012，6(20)：74-75.
[3] 王长安，邓述恺.三氧化二砷抗肿瘤机制研究进展[J].肿瘤基础与临床，2011，24(5)：458-460.
[4] 宋代琴，王治伦.三氧化二砷抗肿瘤作用的研究进展[J].国外医学：医学地理分册，2010(3)：171-174.
[5] 丁忠奇，李毅，向昕，等.三氧化二砷联合沙利度胺治疗多发性骨髓瘤临床分析[J].中外医疗，2013，32(19)：102，104.
[6] Andrei V，Budanov,Michael Karin. p53 Target Genes Sestrin1 and Sestrin2 Connect Genotoxic Stress and mTOR Signaling[J]. Cell，2008，25(3)：42-43.
[7] 俞罡.三氧化二砷治疗复发性急性早幼粒细胞白血病的疗效分析[J].中国医药指南，2013，11(22)：173-174.
[8] 王静霞，张秋荣.三氧化二砷联合沙利度胺对骨髓增生异常综合征的调节作用[J].现代中西医结合杂志，2013，22(24)：2679-2681.
[9] 陈荣华.三氧化二砷联合沙利度氨治疗复发难治多发骨髓瘤疗效观察[J].中外医疗，2013，32(23)：119，121.
[10] 徐艳霞，徐媺.三氧化二砷抗肿瘤作用机制及临床应用研究进展[J].医学研究杂志，2009，36(4)：102-103.
[11] Dejuan Kong,Shumei Ma,Bing Liang,et al.The different regulatory effects of p53 status on multidrug resistance are determined by autophagy in ovarian cancer cells[J].Biomedicine & Pharmacotherapy，2012，11(4)：22-23.
[12] Yongjie Wei,Sophie Pattingre,Sangita Sinha,et al.JNK1-Mediated Phosphorylation of Bcl-2 Regulates Starvation-Induced Autophagy[J]. Molecular Cell，2008，14(6)：14-16.
[13] 梁月娜，黎少玲.三氧化二砷与沙利度胺联合应用治疗骨髓增生异常综合征的疗效分析[J].医学理论与实践，2013，26(17)：2312-2313.
（收稿日期：2014-06-05）