辽宁锦州传染病院主任医师 王振坤
武女士，是一名无症状慢性乙肝病毒携带者，结婚5年一直不敢要孩子，害怕生一个“乙肝宝宝”。后来听说有阻断乙肝母婴传播的办法，就去县医院找医生咨询。医生告诉她，乙肝带毒者母亲的确是可以怀孕的，只要实行“乙肝母婴传播阻断措施”就可以了，她高兴地回家并和爱人商量“要孩子”大事儿。不久真就胎珠喜结，小俩口乐得合不拢嘴了。十月怀胎，一朝分娩，胖小子一出生医生就给予“阻断”措施，按要求进行“联合免疫”：给新生儿接种了乙肝疫苗，也注射了乙肝免疫球蛋白( HBIG)。
武女士心里一直担心孩子是否健康，孩子还没有满月就让医务人员给儿子抽血化验乙肝项目。孩子的化验结果出来了，犹如晴天霹雳：乙肝阳性。当她得知“阳性”时，脸形都变了，她大叫一声：“这怎么可能？”接着泪水噼里叭啦地掉。医生反复解释：一个月内小儿检查到乙肝阳性并不能确诊为母婴传播，应当在6个月之后检查，如持续阳性才能诊断乙肝母婴传播。不幸的是，6、8、12个月连续检查3次仍然阳性。孩子如今2岁半，还是乙肝阳性（HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBVDNA1×106拷贝／毫升），这可真是天大的遗憾呀。
现实中类似武女士的失败例子还有不少，无奈、失望、困惑……。那么，武女士阻断乙肝母婴传播的措施为什么失败了呢？
母婴传播的渠道
乙肝母婴垂直传播大体分为四种渠道：一是生殖细胞传播：母亲卵细胞感染了乙肝病毒(HBV)，乙肝病毒具有一定的“泛嗜性”，除了侵袭肝细胞外，也可侵袭生殖细胞及其他细胞，它的基因可能“整合”到人体细胞基因中。当卵细胞和精子结合形成受精卵，乙肝病毒基因可在其中表达，成为完整的乙肝病毒，被感染了的受精卵直到发育成胎儿，当然乙肝病毒也不会跑掉；二是宫内感染，即发生在子宫内的感染。怀孕后胎盘感染了乙肝病毒，可使胎盘的保护屏障遭到破坏，乙肝病毒就会通过胎盘进入胎儿体内；乙肝病毒还可“跨越”胎盘传播，母亲血液中如果有高浓度的乙肝病毒，可由于胎盘的破损而直接进入胎儿血液循环造成感染；三是产时感染，在胎儿娩出过程中，母亲的血液、羊水、阴道分泌物等体液中的乙肝病毒，可被胎儿吞噬或因胎儿皮肤、黏膜轻微破损，乙肝病毒乘虚而入，发生乙肝病毒感染；四是产后期感染，产后母婴密切接触、乳汁、唾液等均可使小儿发生来自母亲体内的乙肝病毒感染。您看看，乙肝病毒的能耐有多大呀。
武女士从县医院来到我们医院，为慎重起见，我们又给她和孩子作了乙肝相关项目检查。孩子乙肝阳性是一点不错，HBVDNA阳性，武女士体内的乙肝病毒载量也很高，HBVD-NA>1Xl07拷贝／毫升。提示，武女士体内乙肝病毒复制特别活跃，病毒水平非常高。县医院应用的乙肝母婴阻断措施是我国《慢性乙肝防治指南》中推荐的方法（下称“标准法”）：孩子出生后12小时内先注射第1针乙肝免疫球蛋白，1个月后再注射第二针乙肝免疫球蛋白；同时在孩子出生后12小时内不同部位接种了第一针乙肝疫苗，间隔1和6个月分别接种第二和第三针乙肝疫苗。这叫做主动、被动联合免疫。他们的操作技术、药物应用等都没有问题，那为什么这个“标准法”阻断会失败呢？哪儿出了毛病呢？
目前，“标准法”对于阻断乙肝母婴传播很有效，阻断的成功率达到90%左右（有报告达到95%），但《标准法》对乙肝母婴传播的宫内感染和生殖细胞传播途径基本无效。国外资料显示，当母亲HBVDN> 108拷贝，毫升时，单用乙肝疫苗免疫婴儿的失败率达40%，如果用“标准法”联合免疫，失败率也会达到15%~ 25%。研究发现，用“标准法”阻断失败的儿童几乎都是宫内感染，而官内感染又与母体内乙肝病毒复制状况有密切关系，乙肝病毒载量越大，复制越活跃，宫内感染机会也就越多。这就是武女士“还是生了个乙肝宝宝”的原因，或者说，现有的乙肝母婴阻断措施还存在不足，亟需提高。
怎样提高母婴传播阻断率？
武女士的悲剧能否不再上演，或者说能否提高乙肝病毒母婴传播的阻断率呢？国内外的学者、医生都在研究这个问题，目前有了一些好的苗头。
一是产前给孕妇注射乙肝免疫球蛋白。除了新生儿按照“标准法”进行联合免疫外，孕妇从妊娠第28周（7个月）开始注射乙肝免疫球蛋白，每月1次，每次200~ 400单位，共需注射3~4次。那么，孕妇注射乙肝免疫球蛋白有何作用？能提高阻断率吗？
有的学者认为：①乙肝免疫球蛋白中含有的免疫球蛋白G(IGg)可以与乙肝病毒形成免疫复合物，“中和”血液循环中的乙肝病毒，使孕妇血液中的乙肝病毒浓度下降，不容易发生宫内感染；②乙肝免疫球蛋白中的IgG可通过母亲胎盘进入胎儿体内，使新生儿体内的保护性抗体，抗-HBs阳性率升高，有报道可使新生儿抗-HBs阳性率上升到91.42%；③乙肝病毒携带孕妇在产前多次注射乙肝免疫球蛋白，虽然不能降低HBsAg、HBeAg的阳性率，但可显著降低HBsAg和乙肝病毒的效价；④给感染乙肝病毒的孕妇注射乙肝免疫球蛋白后，乙肝免疫球蛋白中的抗体从母体进入胎儿体内，可以聚合孩子体内HBsAg，从而增强乙肝疫苗的免疫原性，也就是说能够提高婴儿接种乙肝疫苗的成功率，增强主动免疫效果和免疫质量，有益于阻断母婴传播；⑤还有研究发现，乙肝免疫球蛋白有调节免疫作用，能提高孕妇体内的干扰素、白介素-12水平，有利于乙肝病毒的清除；⑥乙肝免疫球蛋白对孕妇及胎儿、新生儿都是很安全的。
给孕妇注射乙肝免疫球蛋白首先是由我国学者提出的，经过近些年来的实践，收到了可喜的成绩，目前仍在国内广泛应用，大多数认为有效，又十分安全，可以在医生指导下应用。但目前还缺乏多中心、随机双盲对照研究，还有人认为HBIG可能引起HBV“免疫逃逸”，发生病毒变异。由于乙肝免疫球蛋白是用抗-HBs阳性人的血液制成的，所以此药比较紧缺，高病毒血症的孕妇可用，适应证必须由专科医生严格掌握，孕妇自己不能随意购买应用。
二是感染高水平乙肝病毒的孕妇可服用抗病毒药物拉米夫定。宫内感染的重要原因是孕妇体内的乙肝病毒水平高，如能应用抗病毒药物降低母体内的HBV载量，一定会提高乙肝母婴传播的阻断率，这也是产前干预。但对药物要求非常严格，对胎儿和新生儿安全为第一重要。
拉米夫定对胎儿是安全的
拉米夫定最早应用于阻断艾滋病的母婴传播，显示对胎儿有很高的安全性，后来用于阻断乙肝母婴传播，明显地抑制了乙肝病毒的复制，减少了孕妇体内的乙肝病毒水平，同样取得了良好的阻断效果，国内外在这方面的经验也比较多。学者认为，虽然此药被美国FDA评为妊娠C级，但对产妇所生小儿缺陷发生率与基线水平一致，也就是说拉米夫定没有增加小儿缺陷。2006年美国国立卫生研究院关于慢性乙肝的专题研究会却认定拉米夫定为妊娠B级药物，对妊娠者和胎儿都是安全的。
最近，国内有人对国内外应用拉米夫定阻断乙肝病毒母婴传播的一些重要文献进行研究，对其疗效和安全性作系统评价，结论是妊娠早、中、晚期服用拉米夫定对胎儿是安全的，对于高病毒载量的孕妇阻断母婴传播是可行的。在阻断乙肝病毒母婴传播时，拉米夫定服用时间不长，从妊娠28周开始，至生后1个月止，总共约需服用5个月，一般不会发生乙肝病毒变异，因为拉米夫定所致乙肝病毒变异多在服用9个月后发生。由于它是最早应用于临床的抗乙肝病毒药物，为人们所熟悉，经验也多，价位不高，如需要，可由专科医生权衡利弊，患者知情同意并签字后应用（我国新版《慢性乙肝防治指南》）。但也有报告，个别人在服用3个月发生病毒变异的，变异后甚至可能导致肝炎发作，故需持慎重态度。专家们目前尚未达到完全共识。
替比夫定初露锋芒
替比夫定被美国食品药物管理局评为妊娠B级，孕妇应用对胎儿是安全的。其抗乙肝病毒强度明显优于拉米夫定，能较快抑制乙肝病毒，耐药风险较拉米夫定低，应当说是阻断乙肝母婴传播的良好选择，只是应用于临床的时间较短，还缺乏更多的临床经验。最近，我国学者在美国《肝脏病学杂志》2011年第12期发表了《替比夫定阻断乙肝病毒感染妊娠垂直传播的疗效和安全性评价》一文，因为该杂志是国际肝病学领域最具权威的学术期刊之一，其影响颇大。论文报告，229例高乙肝病毒血症妊娠妇女，其中135例在妊娠20~ 32周开始服用替比夫定，直到产后30天结束；新生儿同时给予“标准法”进行主、被动免疫；余者为对照组孕妇，不服用替比夫定，所产新生儿只接受“标准法”进行主、被动免疫。在分娩后7个月评价，结果服用替比夫定组小儿乙肝病毒感染率为0%，对照组（只用“标准法”免疫）感染率为8%。接受替比夫定组的小儿和母亲均未发生显著不良事件，与对照组比较没有任何差异。这提示替比夫定在阻断乙肝病毒母婴传播方面具有很大潜力，值得期待。
（编辑／李靖）