陈冰亚
浙江大学医学院附属妇产科医院，浙江杭州310006
[摘要] 目的 探讨子宫颈高级别上皮内瘤变锥切术后切缘阳性的处理及预后，总结治疗经验。方法 以子宫颈高级别上皮内瘤变患者锥切术后切缘阳性再行手术治疗的228例作为研究对象，根据第2次术后病理结果将研究对象分为病变残留和无残留两组，对两组患者相关因素进行比较分析。结果 病变无残留者133例，占58.33%，残留者95例，占41.67%，两组患者年龄差异无统计学意义（P＞0.05），首次手术方式、病变级别、阳性切缘病变级别、阳性切缘部位、HPV差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 术前HPV高拷贝、病变级别高、特别是原位癌、阳性切缘位于颈管端的患者病变残留高风险，需行再次锥切或严密随访。切缘部位为原位癌者建议扩大子宫切除。具体治疗方案需结合患者意愿、生育要求、随访条件而定。
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关键词 子宫颈上皮内瘤变；锥切术；切缘阳性
[中图分类号] R725[文献标识码] A[文章编号] 1674-074２（２０１4）04（c）－０021-03
Discussion on the Treatment of Positive Margin for Patients with Cervical Intraepithelial Neoplasia after Conization and the Prognosis
CHEN Bingya
Women’s Hospital， School of Medicine， Zhejiang University， Hangzhou， Zhejiang Province， 310006， China
[Abstract] Objective To investigate the treatment of positive margin for patients with cervical intraepithelial neoplasia after conization and the prognosis， and summarize the experience of treatment. Methods 228 cases of cervical intraepithelial neoplasia patients with positive margin after conization underwent surgical treatment for the second time were selected as the subjects. Based on the second postoperative pathology results， the subjects were divided into two groups of residual lesions and no residue， and the related factors of two groups of patients were compared and analyzed. Results The lesions without residual in 133 cases， accounting for 58.33%， residual in 95 cases， accounting for 41.67%； the difference between two groups in age was not statistically significant (P>0.05)， but the differences between the groups in the first mode of operation， pathological grade， positive margin lesion grade， positive margin part， and HPV were statistically significant (P<0.05). Conclusion Preoperative HPV high copy， high grade lesions， especially carcinoma in situ， positive margins in the neck tube end of the lesions in patients with residual high risk， need the second conization or close follow-up. Expanding uterus excision is suggested for the patients whose cutting edge part is carcinoma in situ. The specific treatment should be combined with the patient’s wish， fertility requirements and follow-up conditions.
[Key words] Cervical intraepithelial neoplasia； Conization； Positive margin
[基金项目] 浙江省教育厅科研基金（Y201121826）。
[作者简介] 陈冰亚（1976.2-），女，浙江台州人，硕士，主治医师，研究方向：妇科及肿瘤。
宫颈鳞状上皮内瘤样病变（Cervical Intraepithelial Neoplasia，CIN）是宫颈的癌前病变，60%~85% CINⅠ可自然消退，故治疗上趋于保守，CINⅡ和CINⅢ属高级别CIN，有进展甚至合并浸润癌的风险，故临床上多予积极治疗[1]。宫颈锥切是目前临床上诊断及治疗宫颈癌前病变和早期宫颈癌的重要方法。锥切术后大多数患者的宫颈病变能够被较好的清除，但也有部分患者锥切术后病理提示切缘阳性。有研究认为CIN锥切术后切缘受累是病变持续或复发的独立危险因素[2-3]。Bekkers等[4]报道切缘阳性者60%~82%有残存病灶。目前临床上对锥切后切缘阳性患者的处理尚不统一。该研究对2004年1月—2012年11月期间高级别CIN患者行锥切术后切缘阳性而选择二次手术的228例患者进行分析，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
该院收治的CIN锥切患者，其中高级别CIN患者术后切缘阳性453例(所有患者信息均经本人同意和伦理委员会批准）。这453例中228例选择了二次手术，225例选择了随访。再手术的228例患者年龄在29~72岁之间，平均（45.89±8.6）岁；其中初次治疗采用LEEP手术156例，采用冷刀锥切术72例；CIN病情等级：CINⅡ级21例，CINⅡ级合并原位腺癌1例，CIN Ⅲ级206例，而其中原位癌47例。
1.2 方法
1.2.1 检验标准 该研究将宫颈锥切标本切缘可见病变定义为切缘阳性，切缘无病变则为阴性。
1.2.2 研究方法 将再次手术的228例患者，根据第2次术后病理结果将研究对象分为病变残留和无残留两组，对两组患者年龄、病变级别、HPV-DNA测定结果、受累切缘病变级别、受累切缘部位等因素进行统计，并进行差异分析，以此来探讨高级别CIN锥切术后切缘阳性者病变持续的相关因素。
1.3 统计方法
该次研究当中的所有数据均采用spss17.0统计软件进行处理，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，计数资料采用数（n）率（%）表示，进行χ2检验[4]。
2 结果
2.1 分组情况
228例患者二次手术后病理提示病变无残留者133例，占58.33%，残留者95例，占41.67%，两组患者年龄差异无统计学意义（P＞0.05），残留组术前HPV值显著高于无残留组，差异有统计学意义（P＜0.05）见表1。
2.2 相关因素比较
病变残留组与无残留组相比，病变级别、切缘病变级别、切缘部位、HPV差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。
2.3 残留组病变级别分布
二次手术后病理显示残留以CINⅢ级残留比例最高，其次为Ⅱ级与Ⅰ级，见表3。
3 讨论
研究结果显示病变是否残留与患者的年龄无关。HPV的持续感染与宫颈癌及癌前病变的发生密切相关，研究结果显示术前HPV拷贝数高低在的两组患者中差异有统计学意义。首次手术行LEEP术的阳性患者病变残留率为40.00%，而冷刀锥切术后切缘阳性患者真正的病变残留率为45.21%，两者之间是有显著性差异的。所以冷刀锥切术后病理结果对病变清除程度的提示性高。这可能的解释是LEEP术中的高温电灼可能影响了切缘组织的病理结果判断，而冷刀锥切组织的病理结果更能准确的判定。
高级别CIN包括CINⅡ级和Ⅲ级，目前分级系统统一将原位癌归入CINⅢ级，而原位癌是宫颈癌前病变中的最严重程度。该研究中统计病例CINⅡ级21例，CINⅢ级206例，其中原位癌47例。结果显示锥切结果提示原位癌的阳性切缘病例病变残留比例最高，达57.41%，特别是阳性切缘部位病变也为原位癌者，更提示病变残留可能性达。在二次手术的病理结果显示有病变残留的患者中CINⅢ级7例病变级别上升，24例下降，51例维持不变，CINⅡ级5例级别上升，6例下降，2例维持不变。病变升级的7例CINⅢ级患者，最终诊断浸润癌，而5例CINⅡ级患者出现的病变升级，均为CINⅢ级，无一例为浸润癌。在合并浸润癌的7例中有5例首次手术病检为原位癌，达71%。所以我们认为CINⅡ级锥切后切缘阳性者可以随访，可不行二次手术。CINⅢ级有合并浸润癌可能，但仅占CINⅢ级阳性切缘病例总数的3.4%。该类患者若不采取二次手术，残留的浸润癌是否能在术后短时间的随访中被发现，短时间内的二次手术是否能改善预后，需要随访患者的对比方可得知。有学者认为大部分切缘阳性处CINⅢ级在随访中并未发现病灶持续存在或复发，因此切缘CINⅢ患者仅需严密随访。Reich等对390例冷刀锥切术后切缘阳性的CINⅢ患者进行了平均长达19年的术后随访，发现21.5%的患者病变持续或复发，其中包括CINⅢ和浸润癌，而其中的63.1%在锥切术后1年内被诊断[6]。故认为术后1年内的严密随访极为重要。
宫颈上皮内瘤变病灶常呈多中心生长，目前临床常用的醋酸试验、碘试验以及阴道镜等检查方法虽有助于宫颈表面病变及其范围的判断，但却无法了解颈管内的病变及全部的宫颈组织的情况，同样手术中对于宫颈管内切除组织的范围及深度较外口处难把握。研究结果表明颈管端切缘阳性的病变残留率明显高于外口端阳性者。Reich等的长期随访研究提示，CINⅢ患者宫颈锥切术后切缘内外口均受累的患者复发率高于其中之一受累者(52％：17％、21％)，他认为对冷刀宫颈锥切术后宫颈切缘阳性的患者可进行随诊，但内外口都受累者应该采取积极的治疗措施[6]。其他学者的研究也证实这一观点，认为当锥切标本提示颈管端切缘阳性时病变残留几率高，易复发，主张应予子宫全切或补充二次锥切[7-8]。该研究中颈管阳性患者行二次手术后随访至少1年以上尚未发现复发病例。
目前临床上的二次手术方式选择不一，有再行LEEP术、冷刀锥切术，也有行子宫全切、筋膜外子宫全切，甚至广泛子宫切除术。对CINⅢ切缘阳性者最积极的处理是国际妇产科联盟(FIGO)《妇科恶性肿瘤分期及临床实践指南》中推荐的按照ⅠB1期宫颈癌处理，即行改良广泛性子宫切除加盆腔淋巴结切除术。本研究中上述术式均有患者选择，无患者在二次手术中出现严重的并发症，随访至今尚无复发病例。对于合并浸润癌的7例病例，二次手术方式分别为：冷刀2例，子宫全切1例，筋膜外子宫全切3例，广泛子宫切除1例。因为早期浸润癌，冷刀锥切手术范围不足，仍需再次扩大范围手术。大部分患者再行锥切术即可达到治疗的目的。具体手术方式的选择还需根据患者的意愿、生育要求、随访条件等来决定。
综上，目前国内对于高级别CIN锥切术后切缘阳性者的后续处理尚无一个统一的模式及标准。研究认为术前HPV高拷贝、病变级别高、特别是原位癌、阳性切缘位于颈管端的患者病变残留高风险，需行再次锥切或严密随访。切缘部位为原位癌者建议扩大子宫切除。具体治疗方案需结合患者意愿、生育要求、随访条件而定。
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参考文献
[1] 李柱南，吴丹，丁李，等. 宫颈上皮内瘤变宫颈环形电切术后2098例标本切缘阳性的临床病理分析[J]. 实用妇产科杂志， 2012，28(2)：150-152.
[2] Park JY.Risk factors predicting residual disease in subsequent hysterectomy following conization for cervical intraepithelial neoplasia (CIN) III and microinvasive cervical cancer[J]. Gynecol Oncol， 2007，107(1)：39-44.
[3] Serati M， Siesto G， Carollo S， et al. Risk factors for cervical intraepithelial neoplasia recurrence after conization： a 10-year study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol[J]. 2012，165(1)：86-90.
[4] Bekkers RL，Keyser KG，Bulten J，et a1．The value of loop electrosurgieal conization in the treatment of stage IAl microinvasive carcinoma of the uterine cervix[J]．Int J Gynecol Cancer，2002，12(5)：485-489．
[5] Johnson N，Khalili M，Hirschwete L，et a1．Prechcting residual disease after excision of cervical dysplasia[J]．Int J Obster and Gynecol，2003，l 10(10)：952-955．
[6] Reich O， Lahousen M， Pickel H， et al.Cervical intraepithelial neoplasia III： long-term follow-up after cold-knife conization with involved margins[J]. Obstet Gynecol，2002，99： 193-196..
[7] Natee J，Therasakvichaya S，Boriboonhirunsarn D．Prevalence and risk factors for residual cervical neoplasia in subsequent hysterectomy following Leep or conization[J]．J Med Assoc Thai，2005，88：1344-1348．
[8] Lu CH，Lin FS，Kuo CJ，et a1．Prediction of persistence or recurrence after conization for cervical intraepithelial neoplasia Ⅲ[J]．Gynecol Oncol，2006，107：830-835．
（收稿日期：2014-01-17）