王德春
辽宁省朝阳市康宁医院，辽宁朝阳 122000
[摘要] 目的 探讨氯氮平联合丙戊酸镁缓释片治疗难治性精神分裂症的效果和安全性。方法 对连续住院的70例难治性精神分裂症患者采用氯氮平联合丙戊酸镁缓释片治疗8周，在治疗前及治疗8周末分别用用简明精神病评定量表（BPRS）和不良反应症状量表（TESS）进行评定。结果 治疗2周后，BPRS总分就明显下降，同期敌对狂想因子评分也下降，进而在第4周时，BPRS总分及各因子评分都全面显著降低，且随着治疗时间的延长，第6、8周时都保持着显著下降的趋势。治疗的第8周末，氯氮平联合丙戊酸镁缓释片治疗难治性精神分裂症的有效率为65.7%，不良反应少且轻。结论氯氮平合用丙戊酸镁缓释片治疗难治性精神分裂症有一定的疗效且安全性较好。
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关键词 氯氮平；丙戊酸镁缓释片；难治性精神分裂症
[中图分类号] R749.3[文献标识码] A[文章编号] 1674-074２（２０１4）04（b）－０123-02
[作者简介] 王德春（1963.2-），男，辽宁朝阳人，本科，副教授，研究方向：精神病学。
在临床治疗中，我们发现抗精神病药物对相当一部分精神分裂症患者没有效果，换用几种结构不同的抗精神病药物效果也不佳，这就属于难治性精神分裂症，这是临床医生面临的一个严峻的问题。国内外已有相关研究发现丙戊酸镁对难治性精神分裂症有一定效果[1-5]，但氯氮平联合丙戊酸镁缓释片对难治性精神分裂症的研究少见报道，故该研究2006年1—6月应用氯氮平联合丙戊酸镁缓释片观察难治性精神分裂症的疗效和临床安全性，为临床诊疗工作提供客观依据，现报道如下。
1对象与方法
1.1研究对象
选取连续入住该院的难治性精神分裂症患者，入选标准：①符合中国精神障碍分类与诊断标准（CCMD-3）中规定的精神分裂症的诊断标准；符合《中国精神分裂症防治指南》中定义的难治性精神分裂症标准：按通常一般方法进行治疗而不能获得理想疗效的一群患者，包括过去5年的治疗中对3种药物剂量和疗程适当的抗精神病药物治疗反应不佳，其中3种药物中至少有2种化学结构是不同的；或对抗精神病药物的不良反应不能耐受；或在足够的维持治疗和预防治疗的前提下，病情仍反复发作或恶化者。②已经以氯氮平剂量>300 mg/d的剂量治疗4个月，但治疗效果仍不理想。③入组时BPRS总分>35分。排除标准：有药物滥用或依赖病史、严重躯体疾病及妊娠或哺乳期妇女。期间满足上述标准的患者共70例，男性44例，女性26例，年龄18~52岁，平均年龄（32.4±10.2）岁，病程6~26年，平均病程（7±5.6）年。入组前，氯氮平口服剂量为300~500 mg/d，平均剂量（345.4±36.7）mg/d。
1.2方法
1.2.1 用药方法研究中所用药物，丙戊酸镁缓释片（湖南省湘中制药有限公司，产地湖南），氯氮平（浙江万邦药业有限公司，产地浙江）。①入组患者先行1周的清洗期治疗，然后再开始氯氮平联合丙戊酸镁缓释片治疗，疗程为8周。治疗期间，可根据病情选择性应用苯二氮卓类药物及抗震颤麻痹药物，不可用其它抗精神病药物。②氯氮平>400 mg/d，丙戊酸镁缓释片>1 000 mg/d。治疗过程中若出现严重的药物不良反应或者病情恶化，应换药或停药。联合治疗前行血常规、尿常规、肝肾功能、心脑电图检查，治疗开始后第2、4、6、8周复查上述生化和物理检查。
1.2.2 评定方法在联合治疗前及治疗后2、4、6、8周采用简明精神病评定量表（BPRS）和药物不良反应症状量表（TESS）对入组的患者进行评分，定义BPRS总分减分率>30%为有效，BPRS总分减分率<30%为无效。
1.3统计方法
采用spss13.0软件对数据进行分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验。
2结果
2.1BPRS总分及因子分治疗前后比较
所有患者全部完成8周的观察治疗，有效46例，无效24例，有效率65.7%。治疗前后BPRS量表各分值变化，见表1。
2.2有效组（46例）与无效组（24例）的病程、药物剂量比较
有效组平均病程（10.3±5.6）年，无效组平均病程（10.2±6.1）年，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。有效组氯氮平剂量（500±45） mg/d，丙戊酸镁缓释片剂量（1380±106） mg/d；无效组氯氮平剂量（500±51） mg/d，丙戊酸镁缓释片剂量（1020±104） mg/d，两组丙戊酸镁缓释片计量上差异有统计学意义（P＜0.05）。
2.3药物不良反应（TESS）
治疗第1周后出现嗜睡21例（30.0%），流涎19例（27.1%），头晕5例（7.1%），便秘9例（12.9%），恶心呕吐4例（5.7%）；第4周后嗜睡、头晕、呕吐症状逐渐减轻。
3讨论
经过规范化的药物治疗后仍持续存在影响适应生活的阳性和阴性症状以及社会功能缺陷的精神分裂症被认为是难治性性精神分裂症。如何改善难治性精神分裂症患者认知功能是精神科的一大难题，而临床上常采用加大药物剂量、改变用药途径、换药、辅助用药或联合应用电休克的措施，可获得一定疗效 [6]。该研究结果发现，治疗2周后，BPRS总分就明显下降，同期敌对狂想因子评分也下降，进而在第4周时，BPRS总分及各因子评分都全面显著降低，且随着治疗时间的延长，第6、8周时都保持着显著下降的趋势。通过量表评分，我们发现在治疗早期氯氮平合用丙戊酸镁缓释片对精神分裂症的敌对狂想阳性症状有效，但对阴性症状改变不如阳性症状明显，但随着治疗时间的延长，其治疗作用逐渐凸显出来。因此我们认为氯氮平合用丙戊酸镁缓释片可以有效改善难治性精神分裂症的部分症状。国内有研究发现丙戊酸镁缓释片联合抗精神病药物治疗难治性精神分裂症可使疗效更显著，且安全性高[7]，这同我们的研究结果相似。
现在已有大量的研究资料表明，中脑边缘系统多巴胺（DA）功能亢进是精神分裂症出现阳性症状的病因，而阴性症状与额前叶多巴胺活动性下降[7-8]及5-羟色胺机制有关[9]。许多动物和人体试验均提示，攻击行为与中枢5-HT功能呈负相关[10]，此为精神分裂症病人的攻击行的精神病理学和生物学的基础。
丙戊酸镁对大脑皮质运动区有高度的选择性抑制作用。丙戊酸类药物及丙戊酸代谢物通过激活谷氨脱羧酶和抑制GABA转氨酶，既抑制GABA降解，又增加脑中抑制性递质GABA合成，使全脑或脑神经末梢GABA浓度都升高，进而抑制多巴胺活性。此外，丙戊酸镁缓释片还可使中枢5-HT 增加，从而加强了神经抑制，神经肌肉的兴奋性下降，兴奋症状减轻，对精神分裂症攻击行为控制有明显效果。
这是精神分裂症病因多学说中最有影响的多巴胺（DA）假说。对难治性精神分裂症的兴奋症状也有一定治疗作用，这可能与丙戊酸镁缓释片加强氯氮平的疗效有关，但不能排除与病程、诊断标准及用药剂量等有关。若在该研究中，适当延长观察时间，疗效可能进一步提高。综上，对于难治性精神分裂症患者，特别是对氯氮平治疗反应差的病人，合用丙戊酸镁缓释片仍可以取得一定的临床效果。丙戊酸镁缓释片一般耐受性好，不良反应发生率低[11]，与其他抗精神病药物联合应用还可增强镇静作用。本研究中，氯氮平合用丙戊酸镁缓释片治疗的主要不良反应为为肠道反应、头晕、嗜睡等，合并用药几乎没有增加药物的不良反应，比较安全，服药顺从性较好，临床上可推广使用。
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参考文献
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（收稿日期：2014-01-04）
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