陈 敏 陆建国
湖南省人民医院儿科，湖南长沙 410005
[摘要] 目的 探讨肝纤四项及APRI与血小板比值（APRI）在慢性乙型肝炎肝纤维化诊断的临床诊断价值。方法 采集46例慢性乙型肝炎及肝硬化患者的血清，采用增强化学发光法测定血清中的透明质酸、层黏蛋白、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原的值，计算APRI值。 结果 血清HA、PCⅢ和CⅣ水平在慢性乙型肝炎中度和病理S2期时开始明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，且随着肝脏炎症和纤维化程度的加重而升高。肝脏纤维化程度与血清肝纤四项水平有显著的相关性，差异有统计学意义(P<0.05)，而APRI值并未呈现明显的相关性，差异无统计学意义(P>0.05)。肝纤四项与APRI曲线下面积(AUC),其中HA的AUC最大，血清肝纤四项AUC均＞0.5，而APRI＜0.5。结论 肝纤四项及APRI与血小板比值（APRI）对慢性乙型肝炎肝纤维化具有较高的临床诊断价值。值得参考。
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关键词 透明质酸；层黏蛋白；Ⅳ型胶原；Ⅲ型前胶原；APRI；肝纤维化
[中图分类号] R4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-074２（２０１4）10（a）－０187-02
肝纤维化是多种慢性肝病共有的组织学改变，是慢性肝炎(如慢性乙型肝炎）向肝硬化发展的必然阶段。常用来诊断肝纤维化的4项指标与肝纤维化有较密切关系[1]。为探讨肝纤四项及APRI与血小板比值（APRI）在慢性乙型肝炎肝纤维化诊断的临床诊断价值。该研究选取2011年3月—2012年4月该院收治的病毒性肝炎及肝硬化患者为研究对象，通过对肝纤四项及APRI与血小板比值（APRI）的研究，对慢性乙型肝炎肝纤维化的临床诊断取得了一定的成绩。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取湖南省人民医院前来就诊的住院的病毒性肝炎及肝硬化患者为病例组，共46例，男30例，女16例。年龄范围20～84岁，平均年龄52岁。全部病例临床诊断均符合2000年第十次全国病毒性肝炎及肝病学术会议修订的《病毒性肝炎防治方案》的标准，并经肝组织穿刺确诊，按炎症活动度分为1-4级（G），及按病理学纤维化程度分为1~4期（s），排除合并有其他类型的肝病或肿瘤、血常规检查及有关肝功能生化的检查不全者。
1.2 检测方法
1.2.1 病理学检测 采用B超引导，快速行肝穿刺术。后固定，脱水，包埋，切片，染色，读片，每张切片至少包括3个汇管区。
1.2.2 肝纤四项检测 在肝活检的当日或近期，清晨抽取静脉抗凝血5 mL。采用增强化学发光法（主要将两种显色底物1:1等体积混合，固定，拍片，显影、定影，调整曝光时间与区域）检测血清纤维化四项HA、LN、PCⅢ和CⅣ，试剂盒购自广东虹业抗体科技有限公司。慢性乙型肝炎、肝硬化患者按照炎症程度分为G0、G1、G2、G3、G4；按照纤维化程度分为S0、S1、S2、S3、S4。
1.2.3 APRI的测定 APRI=AST/PLT。谷草转氨酶（AST）由日本日立公司提供的7600全自动生化分析仪检测，试剂盒购自北京利德曼生化股份有限公司；血小板计数由Bayer公司提供的ADVIA2120全血细胞分析仪检测，试剂购自西门子医学诊断产品有限公司。
1.3 统计方法
采用spss19.0软件对数据进行分析，对肝纤四项和APRI值进行t检验；用Spearman检验进行等级相关性分析；受试者工作曲线（ROC）分析以S≥2期为判断阳性的标准，1-特异性为横坐标，灵敏度为纵坐标绘制曲线确定最优截断点，计算机处理曲线下面积（AUC）和各截断点的灵敏度、特异度。AUC=1.0为最理想检测指标，AUC<0.5说明无诊断价值。
2 结果
2.1 患者不同炎症程度与血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ含量的比较
经统计分析，炎症为G1级的慢性乙型肝炎患者肝纤4项水平与正常组接近，差异无统计学意义（P>0.05）。从G2级开始肝纤四项（除LN外）水平均明显高于正常组，差异有统计学意义(P<0.05)，至G4级达到最高峰，差异有统计学意义(P<0.05)。从G1~G4级APRI值与G0比较，差别无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 患者不同纤维化分期与血清纤维化4项的比较
经统计分析，HA，PCⅢ、CⅣ水平在纤维化S2期明显高于对照组S0期，差异有统计学意义(P<0.05)，至S4期达到最高峰，差异有统计学意义(P<0.01)。LN水平在纤维化分期S1~S3与S0期相比，差异无统计学意义（P>0.05），至S4期则明显高于S0期，差异有统计学意义(P<0.01)。从S1~S4期，APRI值与S0期比较，差别无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.3 肝纤四项及APRI与肝纤维化结果之间的相关性分析
经统计分析，血清纤维化四项中除LN稍差外，均与肝脏纤维化分期有良好的正相关关系，差异有统计学意义(P<0.05)，而APRI与二者相关性均不明显，见表3。
2.4 Cutoff value及其所对应的sensitivity、specificity
经统计分析，以1-specificity作为横坐标，sensitivity作为纵坐标绘制ROC曲线，肝纤维化四项与APRI曲线下面积(AUC)分别为：HA 0.897、LN 0.728、PCⅢ 0.768、CⅣ 0.828、APRI 0.382，其中HA的AUC最大，血清肝纤维化四项AUC均＞0.5，而APRI＜0.5。取曲线中sensitivity+specificity最大值对应的值为各项指标值的截点（Cutoff value），其所对应的灵敏度、特异性，见表4。
3 讨论
据统计，全球约有4亿人感染乙肝[2]，大部分为慢性携带状态[3]。应为慢性乙型肝炎是进展为肝硬化、肝癌最重要的预测因子[4]。并且，由于目前的治疗方法主要为西医抗病毒治疗，但是其产生的耐药性、高复发率和不良反应多等缺点[5]，导致乙肝患者逐渐纤维化转变。由于肝病理活检为创伤性，缺少动态观察，难以广泛推广；故临床迫切需要寻找灵敏度高而无创性的诊断方法。已有许多报导肯定了血清纤维化四项对肝纤维化的诊断及动态变化监测具有重要意义，但对早期肝纤维化的诊断准确度不高。该实验研究显示：HA、CⅣ及PCⅢ可作为明显肝纤维化的检测指标，不同纤维化分期患者LN水平之间差异无统计学差异，此与樊锡凤、罗威关于肝纤维化的研究相符合[6]；肝脏纤维化程度与血清中细胞外基质HA、LN、PCⅢ、CⅣ有不同程度的正相关性，纤维化分期与血清肝纤四项（除LN外）水平存在良好的正相关关系，说明其可较好的反映肝纤维化程度。为进一步研究肝纤维化四项指标在肝纤维化诊断中的价值，该研究将其进行ROC曲线分析：血清肝纤四项的曲线下面积（AUC）其中HA的AUC最大，血清肝纤维化四项AUC在0.7~0.9之间，说明该组合方式对乙肝相关肝纤维化的诊断有较好的准确度。
该实验研究利用肝功能指标AST和血常规指标血小板计数的比值，计算APRI指数，利用APRI进行肝纤维化程度的判断。随着肝炎症程度及纤维化的提高，APRI并未反映出一定的规律性。进行Spearman相关性分析，均未显示出明显的相关性。再将其进行ROC曲线分析， AUC为0.382，＜0.5说明该项指标诊断的准确性较低；截点值1.43，此时，灵敏度0.219，特异性0.857。Wai等人研究APRI用于评价肝纤维化。结果显示，当诊断界值分别为1.50和2.0时，显著纤维化（S≥2）和肝硬化（S=4）的AUC为0.880和0.940[22]。该研究与其结果有差异，原因可能有：①生化指标的变化比较敏感，易受药物治疗的影响，所以在研究中要求患者的实验室检测结果必须是药物治疗前的，而且与肝组织活检时间不能超过1周。②该次实验的样本数为46例，样本量较少。③Wai等人的研究主要是针对慢性丙型肝炎患者，而该次实验的大部分患者属于慢性乙型肝炎及肝硬化。这些都有可能是导致该次实验结果与前人研究结果存在较大差异的原因。值得进一步探讨。
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参考文献
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[2] 刘汉屈,秦波. 干扰素治疗慢性乙型肝炎的分子机制研究进展[J].世界华人消化杂志,2009,17(18):1803-1807.
[3] 王小锁,王春霞,王玲. 中医药治疗慢性乙型肝炎的临床研究进展[J].中国临床医生,2009,37(4):28-30.
[4] 覃光地. 中医药治疗慢性乙型肝炎研究近况[J].中医药导报,2009,15(8):87-89.
[5] 刘克祥. 核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的最新研究进展[J].临床合理用药,2013,6(6):177-179.
[6] 崔文娟,朱凤群. 慢性乙型肝炎肝硬化血小板减少影响因素的研究进展[J].实用肝病杂志,2010,13(1)：78-80.
（收稿日期：2014-07-01）