周 炜 梁文华
解放军第169医院心血管内科，湖南衡阳 421102
[摘要] 目的 探索促红细胞生成素(EPO)对慢性心力衰竭(CHF)合并贫血患者的临床疗效的影响。方法 选入2012年1月—2014年1月在我院住院收治的101例CHF（NYHA Ⅱ～Ⅳ级）合并贫血的患者，采用数字随机法随机分为治疗组51例和对照组50例。治疗组在常规心力衰竭治疗基础上加用EFO皮下注射及口服铁剂治疗，对照组常规心力衰竭治疗及口服铁剂治疗。两组持续治疗6个月后（铁剂口服时间不超过3个月），观察心功能NYHA分级、Nt-proBNP、心脏B超、血红蛋白(Hb)、6 min步行试验（6-MWT）、再入院率等指标。结果 治疗6个月后，治疗组与对照组比较：心功能NYHA分级明显降低（P<0.05）、Nt-proBNP明显降低(P<0.01)、左室舒张末内径（LVDd）降低（P<0.05）、左室射血分数（LVEF）明显升高（P<0.01）、Hb明显升高（P<0.01）、6-MWT距离明显增加（P<0.01）、再入院率明显减少（P<0.05），差异均有统计学意义。结论 联合使用EPO治疗CHF合并贫血患者可改善其心功能及运动耐量，降低心衰复发和加重的风险，改善预后,提高生活质量。
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关键词 ] 促红细胞生成素（EPO）；慢性心力衰竭（CHF）；贫血
[中图分类号] R541.6[文献标识码] A[文章编号] 1672-5654（2014）10（b）-0046-03
随着人口老年化的到来，慢性心力衰竭（CHF）是一种非常常见而又复杂的疾病,据统计,国外的患病率为1.5％~2.0％，而我国的患病率为0.9％[1]。心衰患者中常合并贫血，Ezekowitz JA研究表明，贫血是CHF患者病死率的独立危险因素[2]。CHF患者出现贫血，促红细胞生成素(EPO)是常用的治疗贫血的药物，诸多学者发现EPO对多个系统具有强大的保护作用[3]，在神经系统和血管系统保护作用备受关注[4]，开展了广泛的研究[5]，对慢性心力衰竭具有潜在的保护作用[6]，本研究是在常规的抗心衰治疗的基础上加用促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）联合铁剂治疗CHF病人后，观察其对心脏结构、功能、Nt-proBNP以及运动耐量的影响，为其临床疗效提供依据。现报道如下。
1资料与方法
1．1一般资料
资料选自101例于2012年1月—2014年1月在我科就诊的CHF合并贫血患者，女43例，男58例，年龄50~78岁，平均年龄65岁。按随机数字法随机分为对照组(n=50) 和治疗组(n=51)。人选标准：①确诊为慢性心力衰竭：心功能为Ⅱ~Ⅳ级(NYHA分级)，EF值≤40％；②确诊为贫血，入院后连续一周抽静脉血测血红蛋白（Hb）浓度，在80～110g/L。排除其他可导致贫血的疾病；③年龄大于18岁。排除标准：严重贫血、地中海贫血、肾性贫血、恶性肿瘤、顽固性高血压、高血糖不能控制、孕妇、治疗后贫血不能改善，骨髓抵制、感染、胃肠道出血、未满18周岁、高龄(大于80岁)、对EPO过敏者、3个月内使用过EPO的患者。且治疗组患者中内分泌失调6例，糖尿病10例，对照组患者中内分泌失调5例，糖尿病11例。入组时，对所有患者心功能分级、EF值、Hb浓度、6分钟步行距离(6-MWD)等进行记录，常规检测：血常规、脑电图、心电图、脑部MR(有脑卒中病史的患者)。两组患者的一般资料如性别、年龄、EF值基线、心功能分级基线、基础疾病情况方面差异无统计学意义，均为P>0．05。
1．2 研究方法
对患者基础疾病对应治疗，同时，采用地高辛、利尿剂、ACIE或ARB、B受体阻滞剂等进行常规接受抗心力衰竭治疗，在接受EPO和铁剂治疗的时间内，每两周对患者检测一次Hb和红细胞压积。对照组治疗贫血服用铁剂(右旋糖酐铁片，100mg，tid)，直到改善 (女：Hb≥110g／L，男：Hb≥120g／L)，然后减少剂量至50 mg，qd，在Hb和红细胞压积(女：0.37-0.45L/L．男：0.40-0.50L／L)合理的范围内，铁剂继续服用满三个月后停用；如果仍未改善(女Hb<ll0g／L，男Hb<1209／L)，则继续铁剂治疗，使用铁剂的总疗程无论贫血能否完全改善均不超过三个月。治疗组予以皮下注射rhEPO 3000IU/次，每周3次，直到贫血改善，则予维持剂量，同时口服铁剂(右旋糖酐铁片，100mg，tid)。治疗6个月后观察心功能NYHA分级、Nt-proBNP、心脏B超、血红蛋白(Hb)、6分钟步行试验（6-MWT）、再入院率等指标。
1．3观察指标
所有患者入院当天及第二天采血检查Hb，取其平均值。在空腹休息状态下抽肘静脉血查Nt-proBNP。6-MWT均在上午进行，患者休息30 min后沿固定平整的走廊来回走行，在6 min内尽力行走最远距离，患者若需要可中途休息，若出现心绞痛或严重的呼吸困难则停止试验。心功能测定由两位医师共同进行。心脏彩超测定左室舒张末内径（LVDd）、左室射血分数（LVEF）。所有患者每2周由电话或上门调查等方式随访一次，如出现严重不良反应则退出实验。
1．4 统计学方法
数据统计均应用SPSS 13.0统计软件进行分析和处理，用均数±标准差(x±s)表示计量资料，两组前后比较采用配对t检验，采用独立样本t检验比较治疗组与对照组，再住院率用四格表卡方检验。P<0.05为差异有显著性,有统计学意义。
2 结果
2.1 两组CHF患者治疗后观察指标的变化
两组患者经治疗后，临床症状均有好转，各项指标如下:EPO治疗组治疗前后相比：心功能NYHA分级、Nt-proBNP 、Hb水平、LVDd、LVEF、6-MWD均较治疗前有明显改善（P＜0.01）；对照组治疗前后相比：Nt-proBNP 、Hb水平、6-MWD有明显差异（P＜0.05），余指标未见明显差异（P>0.05）。治疗组与对照组在治疗后各观察指标相比疗效更加显著（P＜0.05），差异有统计学意义（见表1）。
2.2 再入院率和病死率
治疗组CHF患者在治疗出院后由电话或上门调查等方式随访发现，有10例患者在6个月期间再次住院进行治疗，占总数的19.6%(10/51)；而对照组CHF患者在治疗出院后随访发现，只有23例再次住院进行治疗，占总数的46%(23/50)，χ2=7.994，P=0.005,治疗组再住院率显著低于对照组（P<0.05)，差异有统计学意义。治疗组死亡5例，2例死于心衰，2例死于心律失常，1例死于脑梗死，对照组死亡8例，3例死于心衰，2例脑梗死，2例死于心律失常，1例原因未明，两组病死率相比P>0.05，无统计学差异。
2.3失访与不良反应
随访期间没有失访。治疗组4例出现不良反应，2例出现皮肤瘙痒，2例出现恶心，但不中断给药。
3 讨论
①CHF是各种心脏疾病发展的终末阶段，目前已成为人类关注的公共卫生问题，其致病机制十分复杂。心衰患者中常合并贫血，Ezekowitz JA研究表明，贫血是CHF患者病死率的独立危险因素[2]。本研究发现，贫血的纠正后，心功能NYHA分级、Nt-proBNP、Hb水平、LVDd、LVEF、6-MWD均得到明显改善，对照组其值分别为（3.20.61）、（421122）、（9510）、（62.333.5）、（33.24.2）、（37898），治疗组其值分别为（2.60.58）、（240110）、（12810）、（59.123.5）、（38.95.5）、（47290），治疗组与对照组在治疗后各观察指标相比疗效更加显著（P＜0.05，具有统计学意义。以上结果均与李淑敏[8]等在关于促红细胞生成素的临床应用进展中所研究的数据相一致。同时，两组患者再住院率明显降低，这表明EPO可能成为心衰治疗的新靶点[6-8]。本研究的结果中治疗组与对照组中病死率没有明显差异，可能由病例数较少所致偏倚，应采取更大样本的研究。Silverberg DS et al研究发现EPO有助于改善CHF患者的心肾功能，降低再住院率和病死率，提高生活质量[9]。
②EPO是一种分子量为34KD、由165个氨基酸组成、具有刺激骨髓造血的酸性糖蛋白，主要由肾脏皮质与髓质交界处肾小管旁细胞分泌[10]。rhEPO是最早应用于临床治疗中的重组基因工程药物之一其生物活性与EPO基本相同可以促使红细胞增生纠正机体贫血改善患者的携氧能力。现有的rhEPO包括EPOetin-ɑ, EPOetin-β, EPOetin-δ[5]。EPO的受体为EPOR,EPOR的功能并非仅仅是促进红细胞生成，另外还具有多器官保护作用[11]，其发挥心脏保护作用的机制尚未明确，考虑如下的可能性：①抑制心肌细胞凋亡[12]；②促进新生血管生成[4]；③抑制心肌重构,增加心输出量[13]；④能改善CHF的能量代谢，可以通过纠正贫血及促新生血管生成改善患者的微循环少心肌细胞的损伤；⑤抗炎、抗氧化应激作用[14]。具体机制还有待进一步探索。
③综上所述，EPO能明显改善CHF患者的心脏功能,提高患者的生活质量，降低CHF患者的再住院率以及病死率，节约医疗费用，值得推广。EPO对CHF的作用机制及信号转导通路需要进一步研究证实。EPO可能为心力衰竭的治疗提供新的途径。
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参考文献]
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（收稿日期：2014-07-28）