姚玲女 林文琴
浙江大学附属第一医院生殖中心，浙江杭州 310003
[摘要] 促甲状腺激素可准确提示甲状腺功能，孕12周前即妊娠初期母体血清TSH＞2.5mU／L可诊断为亚临床甲状腺功能减退。亚临床甲状腺功能减退及自身免疫学甲状腺疾病会给妊娠带来流产、早产、产科并发症及胎儿发育异常等不良结局。通过分析研究甲状腺激素及甲状腺自身抗体水平，就亚临床甲状腺功能减退对辅助生殖妊娠结局的影响进行综述。
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关键词 ] 亚临床甲状腺功能减退；促甲状腺激素；甲状腺自身抗体；辅助生殖技术；妊娠结局
[中图分类号] R714.8[文献标识码] A[文章编号] 1672-5654（2014）07（b）-0194-02
非甲状腺原因所致血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平升高, 而血清游离甲状腺素(FT4)水平正常的情况，即为亚临床甲状腺功能减退(subclinical hypothyroidism, SCH)，发病率达2%～3%[1]，主要病因是自身免疫性甲状腺疾病。近年来国内外研究证实，即使是SCH或甲状腺功能正常的自身免疫性甲状腺疾病,亦可引起自然流产、死胎、早产和胎儿发育异常等多种不良妊娠结局。笔者通过收集近年来对TSH及甲状腺自身抗体水平的研究结果，就亚临床甲状腺功能减退对辅助生殖妊娠结局的影响作一综述。
1 甲状腺激素及甲状腺自身抗体
甲状腺是人体最为重要的一个内分泌器官，产生和分泌甲状腺激素(thyroid hormone，TH)并受到下丘脑以及腺垂体所释放的TSH调控，同时又反馈作用于下丘脑-腺垂体。妊娠期尤其是妊娠12周之前，胎儿不能自己产生TH，TH对胎儿大脑中枢发育非常重要。自身免疫性甲状腺疾病（Autoimmune Thyroid diseases，AITD）是以甲状腺自身相关抗原暴露激活的一种器官特异性自身免疫性疾病。甲状腺过氧化物酶(TPO)和甲状腺球蛋白(TG)为主要的甲状腺自身抗原。甲状腺过氧化物酶(throid peroxidas，TPO)是一种含有血色素辅基的膜结合糖蛋白，催化甲状腺球蛋白上酪氨酸残基的碘化以及碘化酪氨酸残基的耦连，并最终生成T3、T4。抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）与之结合可导致TH合成减少。甲状腺球蛋白(TG)是甲状腺素合成的主要场所，与抗甲状腺免疫球蛋白抗体(TgAb)结合后导致甲状腺细胞破坏。以上两种自身抗体是反映AITD的特异指标。
2妊娠期甲状腺的生理变化
妊娠期，为满足母体及胎儿对FT3、FT4的需要，通过下丘脑-垂体-甲状腺轴的自身调节，母体甲状腺增大、血流增多、TH分泌增加。在妊娠早期，在高水平雌激素作用下，甲状腺激素结合球蛋白（thyroxin binding globulin，TBG）合成增多，TBG唾液酸的组分增加，TBG半衰期得到延长，在循环中升高[2]，游离TH下降，反馈刺激促甲状腺激素（TSH）分泌。此外，妊娠初期胎盘分泌的绒毛膜促性腺激素(hCG)显著增加，具有与TSH相似的α亚基位，从而刺激更多的TH合成分泌，反向抑制TSH分泌，降低了血清TSH水平。妊娠期的母体血容量增加相对稀释了无机碘水平，而通过肾脏排泄的碘也增多，母体自身和胎儿发育对碘的更高需求，增加了甲状腺的负荷。妊娠12周胎儿的甲状腺开始摄取血清中的无机碘合成T4，建立起垂体门脉循环功能后胎儿对碘的需求，造成母体血清中无机碘水平下降，进一步增加孕妇甲状腺的负担。胎盘II型、III型脱碘酶使T3、T4互相转化，其活性的增加也影响母胎TH的新陈代谢、分布和利用。
3 SCH对自然妊娠的影响
2011年美国ATA指南指出，孕12周前即妊娠初期母体血清TSH＞2.5mU／L 可以诊断为SCH[3]。SCH及AITD患者多存在不孕风险。Hosoda等[4]发现，缺乏TH可根本性地导致生长迟缓的小鼠不孕，针对性地补充TH，可完全纠正其生长障碍及不孕。Abalovich等[5]研究显示，SCH发生率在不孕妇女中要高于妊娠妇女组，且有统计学意义。育龄女性的AITD发病率为5%～10%，是男性的5~10倍。对不孕人群中AITD 发病率的多数研究表明，甲状腺自身免疫异常者明显增多，尤其是患有子宫内膜异位症或多囊卵巢综合症的女性[6]。TPOAb阳性妇女不孕的风险会显著增高，尤其是子宫内膜异位症所致的不孕，而子宫内膜异位症已被证实与多种免疫改变有关。
SCH亦可增加产科并发症的发生，如流产、早产、先兆子痫、低出生体重儿、胎盘早剥及胎儿死亡等，合并TPOAb阳性时这种风险更是增加。在SCH 和（或）TPOAb阳性的妇女中，较高的TSH水平预示着增加的自然流产几率 [7]。王森等[8]发现合并SCH的孕妇，发生胎盘早剥的危险比正常孕妇的高2倍，具体机制可能与TH 直接参与胎盘发育有关。
4 SCH对辅助生殖的影响
妊娠时由于母体内环境的变化，可使原存在的SCH转变为临床甲状腺功能减低。妊娠期SCH的妇女发展为临床甲状腺功能减退的危险率为2%~5%/年, TSH水平越高，发生临床甲减的几率也越高，其中TPOAb阳性妇女的临床甲减发生率更高。行辅助生殖技术（Assisted Reproductive Technology，ART）治疗的女性体内由于雌激素、性激素结合球蛋白增加，与自然妊娠女性对体内TSH及TH水平的要求存在差别，孕前将体内TSH和TH调至一个合适的水平是必要的。
4.1人工促排卵（COH）
在进行COH后，患者体内雌二醇（E2）明显升高，同样升高的还有血TBG、TSH、总T4、总T3，而FT4、LH下降，FSH无变化。COH时外源性HCG的应用，使HCG浓度升高，可产生类TSH作用，使FT4增加，这种机制可能在一定程度上会补充在甲状腺功能正常妇女中COH时降低的FT4,但对于亚临床甲状腺功能减退的妇女，这种效果可能是相反的。
4.2 体外受精（In Vitro Fertilization，IVF）率
亚临床状态下可能会影响颗粒细胞对FSH的反应性，从而降低卵泡质量。国外学者研究发现行IVF治疗的女性中TSH水平和卵细胞受精呈负相关，卵细胞受精失败者，TSH水平显著升高。Reh 等[9]认为,TSH本身并不影响卵母细胞或受精，但TH的不足可能会影响两者。张艳馨等[10]研究亦提示TSH水平与卵细胞受精无明确相关性。
4.3 IVF优胚率及妊娠结局
目前国内外尚缺乏大样本的亚临床甲减及AITD与IVF/ICSI妊娠结局相关性的研究。Bert Scoccia[11]等发现接受IVF治疗的甲状腺功能低下组即使接受了左旋甲状腺素补充治疗，优胚率、种植率、妊娠率、活产率仍明显低于甲状腺功能正常组。张艳馨等[10]研究发现，0.3~4.2 mIU/L的TSH 水平对于IVF/ICSI-ET 的妊娠结局无明显影响，而bTSH 水平>2.7 mIU/L时,流产率呈上升趋势,活产率相反。甲状腺功能正常者胚胎植入不受抗体阳性的影响，但存在较高的流产率，予左旋T4治疗后不能降低其流产率，提示流产与抗体阳性相关。患有AITD的女性妊娠后早期流产的风险增加2～5倍[6]。
5 SCH的筛查
临床上普遍认可应对有甲减症状者进行妊娠筛查。部分临床甲状腺功能减退及SCH患者无任何自觉症状，仅有实验室检查存在甲减证据。Brent等[12]研究显示，常规筛查TSH 能帮助发现很多无症状却有明显甲减的孕妇，回顾性分析提示这些孕妇的后代智商＜85分的概率较正常孕妇的高2倍。Dosiou 等[13]认为，筛查取TSH、FT4、TPOAb 三项最佳，它们的异常均会对后代智力造成影响，最好在妊娠前8周或计划妊娠前进行佳筛查，吸烟、压力、运动等均影响筛查结果的准确性。因妊娠期可致甲状腺功能发生生理性变化，判断甲状腺功能减退(包括临床和SCH)，随妊娠时间的不同，TSH界定值可能随之改变。2005年美国甲状腺协会(ATA)将2.5mU／L界定为妊娠早期母体血清TSH水平的保守上限值。国内分泌学会于2007 年建议妊娠1~12周期孕妇的血清TSH 水平应该维持在2.5 mU/L 以下或在妊娠特异性TSH 正常范围以内，而妊娠13~27周、妊娠28~40周的TSH界值应用仍不统一。
综上，SCH及AITD均对妊娠带来负面影响，所以患SCH或AITD或其他自身免疫性疾病病史及家族史的不孕女性在行ART时，应积极应对甲状腺功能减低的状况，以提高妊娠成功率。
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（收稿日期：2014-04-02）