何剑辉 叶海燕 陈建国 张斌 黄志锋
【摘要】目的探讨完全性雄激素不敏感综合征（Complete Androgen Insensitivity Syndrome，CAIS）患者的临床表现、诊断及治疗。方法回顾我院收治的2例CAIS患者的临床表现、检查结果及治疗过程。2例患者为孪生“姐妹”，女性表型，以原发性闭经为主诉，并接受了染色体、性激素五项、腹部超声、盆腔MRI等检查，确诊后接受后双侧性腺切除术，术后接受雌激素替代治疗。结果2例患者染色体核型均为46，XY，2例患者的血睾酮、卵泡刺激素、黄体生成素均升高，雌激素水平低于正常女性，外周血染色体检查提示2例患者染色体核型均为46，XY。腹部B超及盆腔MRI均提示盆腔内隐睾，腹腔镜手术探查证实隐睾存在，切除后不久检查提示睾丸组织，未见肿瘤。阴道治疗采用保守治疗，器具扩张。2例患者手术后给予雌激素替代治疗，未见女性第二性征发育停滞等其他并发症。结论CAIS在临床上是一种罕见的疾病，虽然目前对其发病机理已经研究的比较透彻，但其仍缺乏有效的预防，且早期诊断较为困难。男性核型合并女性表型的典型临床表现确诊容易，治疗上原则上选择女性社会性别，切除性腺组织后以雌激素替代治疗维持女性第二性征，阴道的成形以物理方法为主，只有在阴道缺如或物理方法失败的情况下才采取手术重建。
【关键词】完全性雄激素不敏感综合征 两性畸形 雄激素受体
doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2014.07.012
完全性雄激素不敏感综合征（Complete Androgen Insensitivity Syndrome，CAIS）是男性假两性畸形中最为常见的一种，又称为睾丸女性化综合征。该疾病是一种伴X染色体连锁的隐形遗传疾病，其病因是患者体内的雄激素受体应答异常，估计在存活男孩中发病率为1/2 000［1］。本组通过回顾性分析我院收治的2例同为CAIS患者的孪生“姐妹”的诊治过程，总结该疾病的临床特征、诊断及治疗方法。
1资料与方法
1.1临床资料
本组的2例患者的社会性别均为女性，年龄15岁，为孪生姐妹。2例患者的临床表现基本一致：主诉为原发性闭经；查体：阴毛、腋毛稀少；乳房发育（见图1）；外生殖器呈女性外观，大小阴唇发育幼稚，未见阴蒂（见图2），盲端阴道，姐姐约长5 cm，妹妹约长3 cm，盆腔内空虚，未触及子宫；姐姐在双侧腹股沟触及性腺，妹妹双侧腹股沟未触及明显肿块。
1.2实验室检查及辅助检查
2例患者均抽取外周血检查睾酮、卵泡刺激素、黄体生成素、垂体泌乳素、雌二醇、和染色体检查及24小时尿游离皮质醇；盆腔B超检查、泌尿系统B超检查、盆腔MRI检查。
1.3结果
1.3.1实验室检查结果,见表1。
2例患者的血睾酮、卵泡刺激素、黄体生成素均升高，雌激素水平低于正常女性，外周血染色体检查提示2例患者染色体核型均为46，XY。
1.3.2辅助检查结果2例患者的腹部B超结果均提示：肝、胆、脾、双肾及双侧输尿管未见异常，盆腔内未见子宫及双侧附件；在双侧髂血管外侧可见实质性肿块，考虑为隐睾。乳腺B超均未见异常。
2例患者的盆腔MRI检测均提示：子宫及双侧附件未见明确显示；双侧髂血管区异常信号灶，考虑隐睾可能。
1.4治疗
在与患者父母交待病情后并征得其同意后，决定保留两患者的女性社会性别，计划行腹腔镜探查，如存在隐睾则予以切除。
1.4.1手术治疗姐姐术中探查见：盆腔空虚，未见子宫（见图3），右侧腹股沟管入口处可见一性腺样组织（见图4），左侧髂血管处未见性腺样组织。切除右侧性腺样组织送病理检查，结果提示为睾丸组织。从腹部切开左侧腹股沟后找到左侧性腺样组织（见图5），切除后送病理检查也提示为睾丸组织。
妹妹腹腔镜探查见：盆腔空虚，未见子宫样器官，双侧腹股沟管入口处均见性腺样组织（见图6），切除后送病理检查提示为睾丸组织。
1.4.2 外生殖器处理：考虑两患者目前仍处于发育期，且盲端阴道发育尚可，无需行阴道重建手术。并指导父母使用器具扩张、延长阴道。
1.4.3激素替代治疗2例患者在手术后第3天马上开始雌激素替代治疗。
1.4.4心理治疗考虑该疾病患者可能存在心理障碍，建议必要时接受心理咨询。
1.5随访
患者目前每月回院复查，项目包括：第二性征发育，性激素水平。
2讨论
2.1病因及发病机制
完全性的雄激素不敏感综合征是一种少见的伴X染色体隐性遗传疾病，发病的患者呈女性表型，但其染色体核型为46，XY。研究发现，该疾病患者的X染色体上的雄激素受体基因完全缺失，从而导致体内的缺乏雄激素刺激［2］。
在胎儿时期，该疾病患者的睾丸开始正常分泌各种激素，其中包括苗勒氏管抑制物（MIS）这种激素抑制了苗勒氏管向子宫、宫颈、输卵管以及阴道上段分化。然而阴道的下端并非从苗勒氏管分化而来，所以没有受到MIS的抑制而形成盲端。由于SRY基因的存在，胚胎在受孕后的几周内从生殖嵴分化出睾丸，孕7周时就开始产生睾酮并分泌进入血液。但是由于雄激素受体的缺陷，沃尔夫氏管退化、阴茎与阴囊缺失，同时睾丸不能下降而停留在腹腔内。本组中2例患者均可见明显的隐睾。
这种疾病的患者进入青春期的时间要明显迟于正常的女性。下丘体和脑垂体持续刺激睾丸继续产生雄激素，直到体内的雄激素水平达到同龄男性水平。这些雄激素转化为雌激素而且这些雌激素不受体内反馈机制的调节。因此如本组2例患者的血清学检查结果：血睾酮、卵泡刺激素、黄体生成素均升高，雌激素水平低于正常女性，但高于正常男性。同时患者体内对这种雌激素的敏感性是正常男性的10倍以上，因此导致了即使较低水平的雌激素也能使患者发育成女性外观［3］。雌激素的刺激和雄激素的不敏感导致了CAIS。典型的临床表现为：正常的男性骨盆合并女性脂肪分布，阴毛和体毛缺失或稀少，头发增多而且不会脱发和秃头，正常的乳房发育合并幼稚乳头；除此之外，外生殖器的呈女性外观，但是阴唇较小，阴道呈盲端，内生殖腺缺失或呈幼稚型，存在可以分泌雌激素和雄激素的隐睾［4-5］。还有研究显示，由于雄激素对骨密度有直接的影响，因此在CAIS的患者中，骨密度明显下降，特别容易表现在髋关节和脊柱［6］。
2.2诊断
目前CAIS的诊断标准是上世纪70年代Wilson提出的测定外阴皮肤成纤维细胞中雄激素受体的理化性质；同时也可以提取患者外周血白血病DNA进行基因诊断。由于CAIS的患者早期没有明显的临床症状，通常首次就诊的原因为青春期后原发性闭经，所以早期诊断较难。
同时由于该疾病是伴X染色体遗传疾病，只有一条X染色体出现变异的女性不会出现症状，仅仅是携带者，但是其所生育的男孩有50%的机会遗传了变异基因。对有遗传病家族史的女性患者在怀孕后应进行产前诊断［7-8］，结合胎儿染色体检查和孕中期B超检查：若核型为46，XY而B超检查提示为女性外生殖器或生殖器发育异常则考虑为CAIS，建议终止妊娠。
由于该疾病的患者均无法生育，所以有理由相信大约有1/3的病例是在胚胎形成过程中突发变异而来。
2.3治疗方法
一般的两性畸形治疗应根据患者年龄、社会心理性别、内分泌情况及外生殖器矫形的可能性等综合考虑。但由于CAIS的表型以女性为主，故应按女性的社会性别进行治疗。其目前认为双侧的睾丸切除手术是治疗该疾病的必须手术，因为有研究认为，CAIS的患者出现睾丸良性肿瘤和恶性肿瘤的几率均高于一般的隐睾患者。但是目前存在的争议是进行手术的时间。内分泌的学者认为［9］，手术应该在青春期后进行，这可以使患者接受“自然”的雌激素刺激而维持其女性化发育，无需接受激素的替代治疗。持反对意见的学者则认为，尽管由于该疾病的罕见性，目前缺乏大量的循证医学依据，但是仍有较好的数据显示：CAIS和PAIS的患者在保留睾丸直到青春期后，有25%的机会出现睾丸的良性肿瘤，有4%~9%的机会出现恶性肿瘤［9,10］；而且保留睾丸的唯一作用就是提供雄激素以转化成雌激素，而这一作用是可以通过药物替代的。
对于异常阴道的处理，目前认为首选的治疗方式是应用器械扩张、延长阴道［7］。由于患者大多数在青春期接受治疗，该时期阴道的可塑性较强，在适当给予压力的刺激可使阴道得以延长和扩张。而人工阴道的手术只有在阴道缺如或保守治疗未能达到预期效果的情况下进行。
切除患者双侧睾丸后，为了维持患者正常的青春期发育、骨密度和身高的生长，必须使用雌激素替代治疗。由于患者没有子宫，因此不需要同时给予孕激素。
2.4预后、随访与预防
有文献报道，CAIS的患者在切除双侧患者后行雌激素的替代治疗时，体内对外源性的雌激素不敏感，因此随访应注意检查第二性征的发育、检测体内性激素水平及检测骨密度。
同时对于CAIS患者的心理治疗也不可忽视。由于生理的缺陷，可能导致孤独、焦虑、抑郁、悲观等心理反应，因此应积极到心理机构接受适当的心理咨询［11］。
2.5总结
CAIS在临床上是一种罕见的疾病，虽然目前对其发病机理已经研究的比较透彻，但其仍缺乏有效的预防，且早期诊断较为困难。男性核型合并女性表型的典型临床表现确诊容易，治疗上原则上选择女性社会性别，切除性腺组织后以雌激素替代治疗维持女性第二性征，阴道的成形以物理方法为主，只有在阴道缺如或物理方法失败的情况下才采取手术重建。
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