摘 要：目的:分析含左氧氟沙星(Lfx)短程方案治疗初治菌阳肺结核的临床效果。方法:采用前瞻性研究方法，于2017年1月至2019年12月连续纳入汕头市结核病防治所收治的132例初治菌阳肺结核患者，进行编号；采用随机数字表法分为观察组(68例)和对照组(64例)。对照组采用常规2H-R-Z-E/4H-R方案(H:异烟肼；R:利福平；Z:吡嗪酰胺；E:乙胺丁醇),观察组采用4.5Lfx-H-R-E-Z方案。比较两组的治愈率、痰菌阴转率、病灶吸收情况、药物不良反应发生率和复发率。结果:观察组治愈率为100.0%(68/68),明显高于对照组的治愈率[90.6%(58/64)],差异有统计学意义(Fisher精确概率法，P=0.011)。观察组和对照组治疗2个月末(8周)痰菌阴转率分别为97.1%(66/68)和96.9%(62/64),差异无统计学意义(Fisher精确概率法，P>0.05)。观察组病灶吸收总有效率为100.0%(68/68),对照组总有效率为90.6%(58/64),差异无统计学意义(χ2=3.552,P=0.470)。观察组和对照组的药物不良反应发生率分别为20.6%(14/68)和18.8%(12/64),差异无统计学意义(χ2=0.070,P=0.791)。随访2年后，观察组复发率为2.9%(2/68),对照组为3.1%(2/64),差异无统计学意义(Fisher精确概率法，P=1.000)。结论:含Lfx短程方案治疗初治菌阳肺结核的疗效确切且较安全。
关键词：结核,肺 喹诺酮类 药物疗法 治疗应用
Clinical effect of short-term regimen containing levofloxacin in the treatment of newly diagnosed bacteria-positive pulmonary tuberculosis
CHEN Zhuang-hao LIN Jian-xiong ZENG Li-xiang
Shantou Tuberculosis Prevention and Treatment Institution,Guangdong Province;
Abstract：Objective: To analyze the clinical effect of short-term regimen containing levofloxacin(Lfx) in the treatment of newly diagnosed bacteria-positive pulmonary tuberculosis. Methods: A prospective study was conducted in 132 newly diagnosed bacteria-positive pulmonary tuberculosis patients in Shantou Tuberculosis Prevention and Treatment Institution from January 2017 to December 2019. The patients were consecutively numbered and randomly divided into observation group(n=68) and control group(n=64). The control group was treated with routine 2 H-R-Z-E/4 H-R scheme(H: isoniazid; R: rifampicin; Z: pyrazinamide; E: ethambutol), and the observation group was treated with 4.5 Lfx-H-R-E-Z scheme. The cure rate, sputum negative conversion rate, focus absorption, incidence of adverse drug reactions and recurrence rate were compared between the two groups. Results: The cure rate of the observation group was 100.0%(68/68), which was significantly higher than that of the control group(90.6%(58/64))(Fisher's exact probability method, P=0.011). The negative conversion rates of sputum bacteria in the observation group and the control group at the end of 2 months(8 weeks) of treatment were 97.1%(66/68) and 96.9%(62/64), respectively, with no significant difference(Fisher's exact probability method, P>0.05). The total effective rate of lesion absorption was 100.0%(68/68) in the observation group and 90.6%(58/64) in the control group, with no significant difference(χ2=3.552, P=0.470). The incidence of adverse drug reactions in the observation group and the control group were 20.6%(14/68) and 18.8%(12/64), respectively, with no significant difference(χ2=0.070, P=0.791). After 2 years of follow-up, the recurrence rate was 2.9%(2/68) in the observation group and 3.1%(2/64) in the control group, with no significant difference(Fisher's exact probability method, P=1.000). Conclusion: The short-term regimen containing Lfx is effective and safe in the treatment of newly diagnosed bacteria-positive pulmonary tuberculosis.
Keyword：Tuberculosis,pulmonary; Quinolones; Drug therapy; Therapeutic uses;
目前抗结核治疗大多采用标准短程治疗方案(2H-R-Z-E/4H-R;H:异烟肼；R:利福平；Z:吡嗪酰胺；E:乙胺丁醇),全程6个月。但该方案服药时间长，患者治疗依从性较差，随访管理难度大。从20世纪80年代开始，缩短抗结核疗程一直是科研热点。笔者采用含左氧氟沙星(Lfx)的4.5个月短程方案治疗初治菌阳肺结核，以探讨其临床疗效及应用价值。
对象和方法
1.研究对象：
采用前瞻性研究方法，于2017年1月至2019年12月连续纳入汕头市结核病防治所收治的132例初治菌阳肺结核患者，进行编号；采用随机数字表法分为观察组(68例)和对照组(64例)。其中，观察组男38例(55.9%),女30例(44.1%),年龄范围为25～63岁，平均年龄为(45.34±4.18)岁；对照组男36例(56.3%),女28例(43.7%),年龄范围为27～61岁，平均年龄为(42.28±4.59)岁。两组性别分布及年龄差异无统计学意义(χ2=3.097,P=0.080;t=1.562,P=0.123),具有可比性。本研究经广东省汕头市科学技术局伦理审批，研究对象均签署知情同意书。
2.纳入及排除标准：
(1)纳入标准：①年龄18～65 岁；②痰抗酸杆菌涂片2次阳性或痰结核分枝杆菌培养阳性，胸部X线摄片(简称“胸片”)显示肺部有活动性结核病灶；③未接受过抗结核治疗或抗结核治疗时间不足1个月；④入组前进行相关实验室检查，其中，丙氨酸氨基转移酶及总胆红素小于正常值上限的2倍；肌酐清除率(CrCl)>30 ml/min; 血红蛋白>70 g/L;血小板计数>50×109/L。(2)排除标准：①耐药结核病患者；②合并严重的肝脏、肾脏或心脏疾病；③妊娠或哺乳期妇女；④对试验药物过敏者；⑤同时参加其他临床试验者。
3.治疗方案：
对照组采用常规2H-R-Z-E/4H-R方案，观察组采用4.5Lfx-H-R-E-Z方案。药物剂量和用法：(1)体质量≥50 kg者：异烟肼 300 mg/d、利福平600 mg/d、乙胺丁醇1000 mg/d、吡嗪酰胺1500 mg/d、左氧氟沙星800 mg/d; (2)体质量<50 kg 者：异烟肼300 mg/d、利福平450 mg/d、乙胺丁醇750 mg/d、吡嗪酰胺1500 mg/d、左氧氟沙星600 mg/d。
4.痰结核分枝杆菌检查：
(1)治疗前痰抗酸杆菌涂片检查3次、痰结核分枝杆菌培养2次；(2)治疗2个月内，每半个月进行一次痰抗酸杆菌涂片及痰结核分枝杆菌培养；(3)治疗2个月后，每月进行一次痰抗酸杆菌涂片及痰结核分枝杆菌培养。痰菌阴转时间为连续2次痰菌检查阴性，且之后的痰菌检查不再出现阳性结果，以患者开始治疗时间到第1次痰菌检查结果阴性标本收集时间计算。
5.胸片检查：
治疗前和治疗中，每个月复查胸片1次；疗程结束后记录病灶吸收情况，病灶吸收评定分为全吸、显吸、吸收、不变、恶化。(1)全吸：无病灶；(2)显吸：病灶吸收≥1/2原病灶；(3)吸收：病灶吸收<1/2原病灶；(4)不变：病灶无明显变化；(5)恶化：病灶扩大或播散。总有效率(%)=(吸收例数+显吸例数+全吸例数)/总例数×100%。
6.不良反应：
随时记录药物的不良事件、处理方法及效果，定期记录患者临床症状的变化。治疗前及治疗后每月复查肝/肾功能、血常规、尿常规、大便常规、心电图等。
7.治愈标准：
完成规定的疗程，连续2次痰涂片检查阴性，其中1次在完成治疗时。
8.随访：
治疗满疗程后，每3个月随访1次，直至疗程结束后2年。随访内容包括痰抗酸杆菌涂片、痰结核分枝杆菌培养、胸片等检查。
9.统计学处理：
采用spss 21.0软件进行分析，计数资料以“百分率或构成比(%)”描述，组间差异的比较采用χ2检验或Fisher精确概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
1.治疗转归：
观察组治愈率为100.0%(68/68),明显高于对照组的治愈率[90.6%(58/64)],差异有统计学意义(Fisher精确概率法，P=0.011)。
2.痰菌转阴情况：
观察组和对照组治疗4周时痰菌阴转率分别为94.1%(64/68)和93.8%(60/64);治疗2个月末(8周)痰菌阴转率分别为97.1%(66/68)和96.9%(62/64),两组比较，差异均无统计学意义(Fisher精确概率法，P值均>0.05)。两组治疗12和16周时痰菌阴转率均为100.0%;观察组治疗19周时痰菌阴转率为100.0%;对照组6个月疗程结束时痰菌阴转率为100.0%。
表1 观察组与对照组患者经治疗后胸部病灶吸收情况
3.病灶吸收情况：
观察组总有效率为100.0%(68/68),对照组总有效率为90.6%(58/64),两组间差异无统计学意义(χ2=3.552,P=0.470),见表1。
4.不良反应及随访情况：
观察组和对照组的药物不良反应发生率分别为20.6%(14/68)和18.8%(12/64),两组差异无统计学意义(χ2=0.070,P=0.791)。观察组主要药物不良反应为肝损伤、胃肠反应、心悸、粒细胞减少，分别为4例(5.9%)、4例(5.9%)、4例(5.9%)、2例(2.9%);对照组主要药物不良反应为肝损伤(4例，6.3%),其次为胃肠道反应、皮疹、关节痛、头晕及心悸，均为2例(3.1%)。在治疗过程中，观察组和对照组出现的药物不良反应经对症处理后症状均缓解，至疗程结束时均未出现严重药物不良反应。随访2年后，观察组复发率为2.9%(2/68),对照组为3.1%(2/64),差异无统计学意义(Fisher精确概率法，P=1.000)。
讨 论
缩短方案疗程可以提高患者治疗依从性，节约医疗资源。同时，有效遏制结核病疫情迫切需要能缩短疗程和有效治疗结核病的新药和新方案[1]。左氧氟沙星属于第三代氟喹诺酮类药物，具有广谱抗菌作用，在肺泡巨噬细胞内、肺组织、支气管黏膜中的药物浓度较高，且与一、二线抗结核药物无交叉耐药；该药抗菌作用较强、较持久，可增加机体免疫功能，促进病灶的吸收及空洞闭合[2],且不良反应较轻，安全性和耐受性良好，在治疗肺结核中，表现出早期降低细菌负荷，加速痰菌阴转方面的明显优势。对于初治菌阳肺结核患者，左氧氟沙星已经被证明有很好的早期杀菌活性，延迟的早期杀菌活性与异烟肼相当，提示左氧氟沙星具有缩短结核病治疗疗程的效力。
近些年，国外报道了多篇关于含氟喹诺酮类药物的4个月短程方案治疗敏感肺结核的临床研究[3-5]。这些研究均显示，含氟喹诺酮类药物方案在早期降低细菌负荷，加速痰菌阴转方面较对照组有优势，但最终均因远期结核病复发率高于标准治疗组而宣告失败。本研究从三方面进行了改进：一是优化药物剂量，左氧氟沙星从常规剂量400 mg/d 提升至600～800 mg/d; 二是优化药物组合，将莫西沙星改为左氧氟沙星；三是延长治疗疗程，将原来4个月改为4.5个月。结果表明，观察组胸部病灶吸收情况优于对照组，而痰菌阴转率、不良反应发生率、复发率结果相近。因此，笔者认为含左氧氟沙星短程方案治疗初治菌阳肺结核，疗效非劣于标准方案，安全性与标准方案相当。
本研究存在一定的局限和不足。本研究纳入的研究对象是18～65岁初治菌阳肺结核患者，至于不在此年龄范围的肺结核患者、复治患者、孕产妇等是否同样适用，尚需更多数据支持；另外，本研究样本量少，覆盖面局限。同时，方案中左氧氟沙星为一种广谱抗菌的药物，拥有较强的抗菌作用，在临床上能够对多种致病菌进行治疗，如果出现不规则的使用容易产生耐药。而目前缺乏快速检测氟喹诺酮类药物耐药的试剂盒，因此，在无氟喹诺酮类药物药物敏感性结果的情况下如何使用该方案，还需进一步研究。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
[1] 段鸿飞，初乃惠.抗结核药品临床试验疗效评价指标的研究进展.中国防痨杂志，2021,43(1):96-99.doi:10.3969/j.issn.1000-6621.2021.01.018.
[2] 许惠敏，罗浓伟.含左氧氟沙星方案治疗老年复治涂阳肺结核的临床价值.北方药学，2020,17(3):132-133.doi:10.3969/j.issn.1672-8351.2020.03.098.
[3] Wallis RS,Peppard T,Hermann D.Month 2 culture status and treatment duration as predictors of recurrence in pulmonary tuberculosis:model validation and update.PLoS One,2015,10(4):e0125403.doi:10.1371/journal.pone.0125403.
[4] Jawahar MS,Banurekha VV,Paramasivan CN,et al.Randomized clinical trial of thrice-weekly 4-month moxifloxacin or gatifloxacin containing regimens in the treatment of new sputum positive pulmonary tuberculosis patients.PLoS One,2013,8(7):e67030.doi:10.1371/journal.pone.0067030.
[5] Velayutham BV,Allaudeen IS,Sivaramakrishnan GN,et al.Sputum culture conversion with moxifloxacin-containing regimens in the treatment of patients with newly diagnosed sputum-positive pulmonary tuberculosis in South India.Clin Infect Dis,2014,59(10):e142-e149.doi:10.1093/cid/ciu550.