关键词：血管性认知障碍 脑源性神经营养因子 认知功能 信号通路 学习和记忆
血管性认知障碍(vascular cognitive impairment,VCI)是一种以学习和记忆功能损害为主要表现的认知缺陷综合征,主要由血管损伤性疾病及其他相关危险因素引发,轻者出现记忆力下降等轻度认知障碍,严重者则最终发展到痴呆。本病的病理表现体现在高阶认知功能的改变,如:计划、组织、监控、记忆能力和行为改变;还包括冷漠、焦虑和抑郁等神经心理症状的改变;其他神经症状和体征包括构音困难、肢体僵硬、尿失禁等[1]。有研究显示,痴呆的患病率及发病率与年龄成正相关,到2050年,全球范围内80岁以上的老年人将达到1.2亿,痴呆患者将增加到2050年的1.15亿人,而血管性痴呆占痴呆总数的15%～30%[2]。中国的一项研究数据表明,60岁及以上人群血管性痴呆(VaD)流行率为0.9%,为继阿尔兹海默症之后第二大认知缺陷性疾病[3]。血管性认知障碍因其发病原因及机制的特殊性,且损伤具有可逆转的可能性,因此寻找并探究其预防及治疗方法具有巨大的价值。国内外很多研究表明,脑源性神经营养因子(Brain derived neurotrophic factor,BDNF)作为神经营养素家族中重要的一员,其本身及相关蛋白信号通路与学习和记忆密切相关,其表达的变化可影响神经元结构及功能的改变,最终影响认知功能。因此,本文以BDNF及其相关蛋白信号通路为切入点,综述其与VCI的关系,为临床治疗血管性认知障提供一定的科学依据。
1 认知功能的神经生物学基础
认知功能是高级智慧生物大脑接收外界信息,并将信息进行一系列加工转化,进而提取应用的一种神经心理过程,包括学习和记忆能力、语言表达能力、计划和执行能力以及计算和理解判断等能力[4]。大脑及神经系统的结构功能是认知发生发展的生物学基础,脑组织及神经系统损伤,必将影响认知功能。最常见的认知障碍性疾病包括:阿尔兹海默症、帕金森症、亨廷顿综合征、血管性认知障碍等[5-6]。
大脑的不同结构域影响不同认知功能的发挥,其中边缘系统的作用尤为突出。边缘系统位于丘脑外侧,大脑皮质下方、脑干上方是中枢神经系统中由古老皮层演化而来的大脑组织,包括海马回、杏仁核群、下丘脑等,其中海马组织与人类学习记忆及视觉、味觉等感受事件关系最为密切[7]。海马组织是位于端脑颞叶内侧深部一“C”型结构,左右各一,可分为海马回和齿状回,前者主要由锥体神经元组成,包括CA1-CA3区,后者主要由颗粒细胞组成,而学习记忆功能本质是神经细胞之间的连结形态,并与突触的形成相互关联[8]。研究表明,海马组织作为记忆发生的核心区域,主要参与了记忆回路的形成,包括Papez环路及近年发现的海马与内嗅皮层组成的三突触回路,所以其纤维形态与微结构发育异常或者损伤,均可导致注意或记忆功能缺失[9-10]。杨琼[11]利用磁共振波谱成像技术研究非痴呆型血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment with no dementia,VCIND)患者边缘系统分子代谢水平变化,发现与健康志愿者相比,VCIND患者边缘系统神经元被损害后,磁共振波谱显示代谢变化有差异,差异可能与病情发展进程有关;此外,不同部位代谢物浓度也存在差别,可能与认知功能相关作用机制不同通路有关。Zhao等[12]研究了缺氧缺血(hypoxia-ischemia,HI)损伤模型大鼠的海马CA1区锥体细胞突触的发育情况,并利用Morris水迷宫和Golgi-Cox染色评估模型动物学习和记忆能力以及锥体细胞的突触形态,Golgi-Cox染色结果显示HI损伤模型的CA1区锥体神经元比对照组分叉更少,树突长度更短;HI脑损伤组海马CA1区锥体神经元树突棘密度明显低于对照组;此外HI脑损伤组记忆任务和探索行为中表现出认知缺陷。
2 BDNF的发现及生物学作用
BDNF于二十世纪九十年代首次被德国神经生物学家分离纯化出来,并被发现与神经生长活性有关,在神经生物学领域研究中占有重要地位[13]。BDNF是一种碱性蛋白,与分子和细胞机制有关,主要由神经元和星形胶质细胞分泌,具有自分泌和旁分泌两种方式,其分子单体是由119个氨基酸残基组成的分泌型成熟多肽,蛋白等位点为9199,由β折叠和无规则N-级结构组成,含有3个二硫键,广泛存在于脑内各组织中,以海马、杏仁核和皮质等中枢神经系统中最为丰富[14]。脑源性神经营养蛋白mRNA最初被翻译成前体,以N-端糖基化蛋白质的形式存在,命名为proBDNF,分子量大小约32kD,通过多种蛋白水解酶,如血浆纤维溶酶(plasmin)和基质金属蛋白酶(MMP)等裂解切割,将其加工成成熟的BDNF(mature-BDNF)以及前肽(propeptide-BDNF)[15]。
成熟BDNF和proBDNF可激活不同的甚至相反的信号通路和生理途径,并通过不同的受体起作用。成熟BDNF优先激活受体原肌球蛋白相关激酶B(Tropomyosin-related kinase B,TrkB),通常与存活信号相关,对神经元具有正向促进作用,能够促进中枢神经系统和外周神经系统中新生神经元和突触的增殖和分化[16]。proBDNF激活肿瘤坏死因子超家族受体——p75神经营养素受体(p75 Neurotrophin receptor,p75NTR),其通常与死亡信号相关。proBDNF有长时程抑制的现象,而长时程增强、长时程抑制与学习记忆密切相关[17]。
3 BDNF与VCI
VCI作为认知功能障碍性疾病中常见病种,其发病机制常被认为与大脑缺血缺氧引发的神经元细胞凋亡、氧化应激、炎症反应、神经兴奋性毒性等有关[18]。研究表明,BDNF通过介导不同信号通路,调控认知障碍的发生发展,其中mBDNF可正性调节神经元突触可塑性,促进神经元细胞存活,可明显改善VCI大鼠的认知功能[19]。
BDNF在海马中高度表达,作为海马体突触神经元可塑性中心调节剂,它支持多种功能,包括通过与高亲和力受体酪氨酸激酶TrkB结合,调节神经元形态和突触可塑性,参与与学习和记忆相关的过程[20]。大量证据表明,BDNF作为突触可塑性调节分子,其表达减少将导致海马神经元萎缩和丧失[21]。张霏霏等[22]以血管性痴呆小鼠为实验对象,发现痴呆组小鼠梗死灶面积远远超过对照组,且BDNF水平较低,增加内源性BDNF之后,神经元损伤程度得到明显缓解。
海马神经元细胞凋亡是VCI主要发病机制之一,而BDNF-TrkB/PI3K-AKT是抑制神经元凋亡的经典通路。Yang等[23]通过实验研究发现MCAO(middle cerebral artery ocdusion)模型大鼠脑缺血性损伤情况可能与BDNF-TrkB/PI3K-Akt信号通路有关。MCAO组应用治疗药物干预后神经功能评分较模型组高,且梗死面积缩小,TUNEL染色显示神经细胞凋亡减少,组织中BDNF、TrkB和p-Akt的表达均上调,由此可知BDNF-TrkB/PI3K-Akt信号通路在大脑缺血缺氧损伤后可发挥神经保护作用。
缺氧可诱导脑组织发生氧化应激反应,继而造成脑组织损伤和认知功能障碍。有害刺激引起大脑氧化-抗氧化之间失衡,机体自由基生成增加,清除能力降低,活性氧类 (reactive oxygen species, ROS)积累过多,钙稳态失调等,氧化程度超出氧化物的清除力度,继而造成神经细胞的死亡[24]。李茜茜等[25]采用神经元原代培养方式建立大鼠乳鼠海马神经元氧化应激损伤模型,结果发现氧化应激损伤组BDNF和P-TrkB低表达,药物处理后,BDNF和P-TrkB表达均增加,细胞凋亡率降低(P<0.001),细胞骨架形态恢复正常;在使用抑制剂K252a阻断BDNF/TrkB信号后,BDNF和P-TrkB表达水平受到了抑制。
大脑缺血可引起局部和全身的炎症反应,包括损伤性和保护性双重作用。其中缺血性脑损伤与多种因素有关,包括炎症细胞、炎症介质、血脑屏障等[26]。金涛等[27]采用双侧颈总动脉永久结扎方法制备慢性前脑缺血动物模型,检测痴呆鼠脑组织中IL-1β、 IL-6及 TNF -α的经时变化;结果显示造模24 h后颞叶皮质及海马区的神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞即出现IL-1β、IL-6及TNF-α的表达, 短期内达到高峰,之后有所下降,但术后4个月后仍明显高于正常组。曹金娟[28]通过制作大鼠大脑中动脉缺血再灌注模型,观察模型大鼠神经功能变化及脑组织中凋亡蛋白,炎症因子及神经营养因子的表达,神经及胶质细胞再生等情况,发现造模后,前14 d炎症反应明显,出现细胞凋亡和胶质细胞增生;14 d后BDNF显著增加,发挥抗细胞凋亡作用,保护并使部分缺氧缺血区域的神经细胞功能恢复,促使神经细胞再生,既而神经功能得到显著改善。
此外,Xu等[29]发现在脑缺血早期,机体BDNF及受体TrKB在体内表达明显增加,因此推测这可能与两者之间结合后,发挥保护缺血神经元作用有关。侯燕等[30]发现,脑缺血早期的阿尔兹海默症患者海马区BDNF表达水平较正常人明显提高。
4 BDNF相关蛋白信号通路
BDNF通过与亲和力受体结合,受体活性被激活,继而激活下游磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶B(PKB/AKT)通路、磷脂酶C(PLC)-蛋白激酶C(PKC)通路和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶(ERK)等一系列重要的信号转导通路,进而介导相关的生物学效应[31]。此外,BDNF可促进N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDAR)的磷酸化,增强海马的突触传递, 诱导长时程增强效应发生,参与学习记忆、树突和轴突结构发育、突触可塑性过程[32]。石博宇等[33]发现对海马神经元细胞炎症损伤模型进行干预后,药物组的神经元修复程度较模型组高,其BDNF、TrkB蛋白表达也显著上调,表明BDNF、TrkB对神经元修复具有重要作用。此外,BDNF可调节神经元树突的分化和连接等不同过程,发挥保护神经细胞、促进血管生成等作用,维持成熟中枢及周围神经系统神经元的生存及正常生理功能[34]。张通福[35]研究发现BDNF能明显提高损伤的神经元活性,拮抗神经元的兴奋性细胞毒作用。此外,磷酸化的TrkB在正常老化的和阿尔兹海默症患者大脑中的表达较正常人脑组织含量减少[36]。
PI3K/AKT途径是由PI3K、AKT和下游效应子组成的细胞内级联信号通路,主要调节细胞生长、增殖、存活、移动和侵袭。PI3K分为四类,即Ⅰ～Ⅳ类,Ⅰ类PI3K是由催化亚基和调节亚基形成的异源二聚体,主要与磷脂酰肌醇[3,4,5-trisphosphate(PIP3)]和AKT的活化有关,活化的AKT是PI3K/AKT信号通路的主要节点[37]。PI3K/AKT途径由TrkB激活,TrkB是原癌基因编码的神经营养因子(neurotrophin,NT) 受体家族中的一份子,是细胞分化、凋亡信号通路中关键的调控因子。TrkB与配体结合后通过酪氨酸残基的自身磷酸化被激活。磷酸化后的酪氨酸残基与PI3K调节亚基p85对接,然后募集催化亚基p110合成活性PI3K复合物,触发下游信号传导[38]。在神经元保护中的作用机制主要通过减小神经元氧化损害[39],抗细胞凋亡[40],调控细胞膜内游离钙离子水平,相关蛋白酶及基因表达等途径对神经元进行修复,参与细胞周期进展过程。
PKC是一类丝氨酸与苏氨酸的蛋白激酶, 是信号转导途径的主要介质, 同时也是调节细胞增殖、分化等过程的关键因子,PLC是以G蛋白为传导物的信号通路关键酶, BDNF-TrkB能够激活PLC-PKC信号通路,调节突触传递、突触可塑性及神经元细胞的生存和凋亡[41]。
MAPK/ERK通路主要由RAS、RAF、MEK和ERK等一系列蛋白激酶组成[42]。通路可被TrkB激活,通过与配体相互作用,激活受体,将GDP结合的无活性Ras转换为与GTP结合的活性Ras。活性Ras募集并激活Raf,活化的Raf磷酸化MEK1/2,进而磷酸化和激活ERK1/2。MAPK/ERK信号通路调节细胞生长、增殖和分化,并通过磷酸化凋亡蛋白Bad、Bim、Bcl-2等,影响细胞存活[38]。
既往研究认为proBDNF不具有生物活性,仅以前体蛋白分子形式存在,是成熟BDNF转化的中间产物[43-44]。近年来,随着研究的深入,研究者发现其本身也具有生物学作用,能够影响神经细胞的多项生物功能[45-46]。
proBDNF对大脑认知功能的影响主要体现在影响神经元突触可塑性,改变突触结构,并启动细胞凋亡程序,诱导凋亡[47]方面proBDNF可通过裂解转化为mBDNF,其裂解转化异常将导致proBDNF/mBDNF比例失衡,mBDNF表达降低、proBDNF表达增加,使proBDNF的负性生物学效应显现出来,引发proBDNF的各种神经毒性作用,导致神经元细胞的破坏部分未经裂解转化的proBDNF与p75神经营养素受体(p75NTR)具有高亲和力[48]。研究表明,特定细胞中p75NTR介导的特异性信号传导取决于其参与的细胞外结构域的配体类型和细胞内结构域胞质的相互作用因子的募集。一般情况下,P75NTR被认为是与神经元萎缩、突触结构改变、功能丧失、细胞死亡等有关。proBDNF作为促凋亡配体,与p75NTR两者结合后,能够通过p75NTR等机制介导下游信号通路,引发神经突触功能障碍。其中,促进凋亡的作用是通过Sortilin/p75NTR复合受体实现的[49]。Buhusi等[50]将老年小鼠和年轻小鼠对比后发现,老年小鼠海马中proBDNF表达增加,且表达水平与学习记忆行为呈负相关;将proBDNF注入小鼠背侧海马CA1区后,结果该组小鼠的记忆能力被严重损害;同时使用了阻断剂阻断p75NTR信号通路后,记忆受损的老年小鼠行为得到了改善。
5 总结与展望
VCI的发病涉及多种复杂机制,严重威胁人类健康及生活质量,对VCI的研究无论对个人、家庭还是社会,都具有重要的意义。BDNF作为重要的神经营养因子之一,因其与学习记忆功能的密切关系,自被发现以来,已成为研究VCI病理生理学中的关键靶标。BDNF作为中枢神经系统中高度表达的蛋白质,在神经元存活、生长、分化和可塑性方面具有突出作用。BDNF与高亲和力受体TrkB结合,二聚体化后,激活的TrkB介导下游信号通路,发挥抗凋亡、抗炎、抗氧化自由基等作用,进而改善认知功能,增强学习记忆能力。基于此功能,我们可以制定神经保护及改善认知的策略,如充分激活BDNF受体,抑制p75NTR等。
以BDNF及其信号通路作为神经保护目标的治疗方法及药物研究的潜力早已得到认可,科学研究也取得了巨大的进展,但在临床的应用及药物开发方面还存在一定的局限性,尤其是中医药方面与相关通路的关系研究还存在巨大的发展空间。然而,我们确信未来科学技术的进步必将带来医学研究设备及能力的巨大提升,对BDNF在VCI预防和治疗方面将进行更为深入的探究。相信在不久的将来,随着VCI诊断标准的不断完善,诊断准确率不断提升,BDNF及相关蛋白信号通路作用机制研究日益明确,BDNF肯定会更好地应用于临床治疗。
利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。
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