摘 要：目的 探究采用特色制剂制香片治疗骨关节炎的疗效及其对于血清白介素(IL)-6、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平的影响。方法 纳入2018年2月～2020年2月我院收治的135例骨关节炎患者为观察对象，依据随机数字表法按照近似1:1分组原则分为对照组(n=65)与观察组(n=70)。对照组采用西药塞来昔布治疗，观察组则在对照组用药基础上加用制香片治疗。比较两组患者治疗疗效，治疗前后血清IL-6、MMP-9、环氧合酶(COX-2)水平，关节功能指标，骨代谢指标及不良反应发生率。结果 观察组患者治疗总有效率明显高于对照组(P<0.05);两组患者治疗后血清指标、关节功能评分指标均显著改善(P<0.05),治疗后观察组患者血清IL-6、MMP-9以及COX-2指标显著低于对照组(P<0.05),治疗后观察组患者WOMAC评分、Lequsene指数显著低于对照组，Lysholm评分显著高于对照组(P<0.05);两组患者治疗前后血磷以及血钙指标差异比较无统计学意义(P>0.05),治疗后β-胶原降解产物(β-CTX)、酒石酸盐酸性磷酸酶异构体(TRACP-5b)、骨特异性碱性磷酸酶(BALP)、骨钙素(BGP)等较治疗前显著改善(P<0.05),治疗后观察组患者β-CTX、(TRACP)-5b低于对照组，BALP、BGP高于对照组(P<0.05);两组治疗后不良反应发生率比较差异比较无统计学意义(P>0.05)。结论 骨关节炎患者采用特色制剂制香片治疗可有效下调血清IL-6及MMP-9水平，纠正机体骨代谢紊乱，治疗效果显著，临床应用安全性高。
关键词:特色制剂制香片;骨关节炎;疗效; IL-6; MMP-9;
Curative effect of special preparation Zhixiang tablets on osteoarthritis and their
influences on serum IL-6 and MMP-9 levels
LI Rujie WEN Huimin YANG Sha CHEN Xingyu FENG Guangfu
Department of Pharmacy, Sichuan Orthopaedic Hospital Department of Lower Limbs, Sichuan
Orthopaedic Hospital
Abstract：Objective To explore the curative effect of special preparation Zhixiang tablets on osteoarthritis and their influences on levels of serum interleukin(IL)-6 and matrix metalloproteinase-9(MMP-9).Methods A total of 135 osteoarthritis patients who were admitted to the hospital from February 2018 to February 2020 were enrolled as the research objects. According to random number table method, they were divided into control group(n=65) and study group(n=70). The control group was treated with western medicine celecoxib, while study group was treated with Zhixiang tablets on basis of control group. The curative effect, levels of serum IL-6, MMP-9 and cyclooxygenase-2(COX-2) before and after treatment, joint function indexes, bone metabolism indexes, and incidence of adverse reactions were compared between the two groups.Results The total response rate of treatment in study group was significantly higher than that in control group(97.14% vs 86.15%)(P<0.05). After treatment, serum indexes and joint function indexes in both groups were significantly improved(P<0.05). After treatment, serum IL-6, MMP-9 and COX-2 in study group were significantly lower than those in control group(P<0.05). After treatment, the WOMAC score and Lequsene index of the study group were significantly lower than those of the control group, and the Lysholm score was significantly higher than that of the control group(P<0.05). Serum phosphorus and blood calcium showed no statistically significant differences between the two groups before and after treatment(P>0.05).After treatment, β-collagen degradation product(β-CTX), tartrate resistant acid phosphatase isoform 5 b(TRACP)-5 b, bone alkaline phosphatase(BALP), and bone gla protein(BGP) were significantly improved(P<0.05). After treatment, β-CTX and(TRACP)-5 b in the study group were lower than those in the control group, while BALP and BGP were higher than those in the control group(P<0.05). There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between study group and control group after treatment(P>0.05).Conclusion The application of special preparation Zhixiang tablets in osteoarthritis patients can effectively down-regulate levels of serum IL-6 and MMP-9, with significant curative effect and high safety in clinical application.
Keyword：Special preparation Zhixiang tablet; Osteoarthritis; Curative effect; IL-6; MMP-9;
骨关节炎是由先天性关节异常、年龄增加、创伤、肥胖以及关节畸形等原因所致的关节软骨退行性病变，患者发病时多表现为关节活动受限、畸形、肿胀以及缓慢进展疼痛[1]。老年人是骨关节炎发病高发人群，病情严重者甚至会导致患者关节功能损伤，残疾率高达53%[2]。近年来我国老龄化逐渐加剧，因此其发病率逐渐上升，不仅会影响患者关节功能，还会导致患者生活质量下降，增加经济负担[3]。早期骨关节炎治疗主要采用保守治疗，其治疗内容包括健康宣教、功能锻炼、关节腔药物注射、口服用药以及外敷药物等方式，常用口服药为非甾体抗炎药物，主要发挥抑制炎症以及缓解疼痛作用，但是其在患者治疗过程中用药剂量较大，容易导致患者出现心血管以及胃肠道不良反应，因此其治疗安全性欠佳[4]。中医将骨关节炎归属为“痹症”“鹤膝风”以及“骨痹”范畴，中药在治疗时主张辨证治疗，整体及局部一同治疗以及标本兼顾治疗原则[5]。制香片为活血通络以及行气止痛中药，用于肌肉韧带损伤所致的疼痛疗效显著。本研究以我院近期收治的骨关节炎患者为观察对象，明确采用特色制剂制香片治疗对患者血清白介素(IL)-6、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平影响，旨在为后期患者治疗提供临床参考依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年2月～2020年2月我院收治135例骨关节炎患者为研究对象。纳入标准：①患者病情诊断参照《骨关节炎诊疗指南(2018年版)》[6]中对应标准。②关节炎显示为早中期。③影像学检查如临床症状以及X线检查证实患者病变。④均为单侧骨关节发病。⑤对于研究中所用药物耐受。⑥研究入选获得患者同意，且研究中各项操作获得医院伦理会同意。排除标准：①存在其他感染性疾病、免疫系统疾病障碍者。②并发肿瘤、重要脏器功能异常者。③采用非研究中所用药物治疗或者其他方式治疗。④精神意识异常。依据随机数字表法按照近似1:1分组原则分为对照组(n=65)与观察组(n=70)。对照组采用西药塞来昔布治疗，观察组则在对照组用药基础上加用特色制剂制香片治疗。
1.2 方法
对照组采用西药塞来昔布治疗，以100 mg/次、bid口服塞来昔布胶囊(Pfizer Pharmaceuticals LLC,国药准字J20120063,规格：0.2 g)进行治疗。观察组在对照组基础上加用特色制剂制香片(四川省骨科医院院内制剂，川药制字Z20080010)进行治疗。制香片由四川省骨科医院自制，以4片/次、tid口服制香片。两组治疗时间均为8周，叮嘱患者治疗过程中进行股四头肌肌力锻炼，尽量减少下蹲起身、减少负重、长时间行走以及上下楼梯等活动进行。
1.3 观察指标
比较两组患者治疗疗效，治疗前后血清白介素(IL)-6、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、环氧合酶(COX-2)水平、关节功能评分、骨代谢指标、不良反应发生率。①血清指标：在患者治疗前以及治疗结束后收集患者晨起空腹静脉血3 mL,进行离心操作处理后获得上清液，应用酶联免疫吸附法测定IL-6、MMP-9、COX-2。对应试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司，整个测定过程均按照试剂盒说明书操作。②骨代谢指标：在患者治疗前以及治疗结束后收集患者晨起空腹静脉血3 mL,进行离心操作处理后获得上清液，测定指标包括血钙、血磷、β-胶原降解产物(β-CTX)、酒石酸盐酸性磷酸酶异构体(TRACP-5b)、骨特异性碱性磷酸酶(BALP)、骨钙素(BGP)。血钙以及血磷则应用全自动免疫分析仪测定，β-CTX、TRACP-5b、BALP、BGP测定均应用酶联免疫吸附法测定，对应试剂盒分别购自武汉博士德生物工程有限公司，整个测定过程均按照试剂盒说明书操作。③不良反应：包括恶心呕吐、消化不良、嗜睡、头晕、下肢水肿以及腹胀等。
1.4 评价标准
治疗效果：在患者治疗前以及治疗结束后应用西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)[7]可视化量表对患者关节日常活动困难程度、疼痛以及僵硬等情况进行评价。WOMAC评分为三种评分之和，随后依据治疗前后患者WOMAC评分评估患者治疗效果，其评估应用尼莫地评法[8]评估，疗效指数=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%。显效、有效以及无效疗效指数范围分别为高于50%、25%～50%,低于25%,总有效率为显效率与有效率之和。关节功能评分：包括WOMAC评分、Lequsene指数以及Lysholm评分。Lequsene指数[9]用于评估患者骨关节损伤严重程度，分别包括疼痛程度、活动能力以及行走情况，疼痛感越强、活动能力越差、行走受限越严重，其分数越高，三方面评分分数范围均为0～8分，其总分为0～24分。Lysholm评分[10]:在治疗前以及治疗结束后评估患者膝关节功能，主要用于评估患者支撑、爬楼梯、交锁、疼痛、跛行、下蹲、不稳定和肿胀方面膝关节功能，关节功能越好其分数越高。
1.5 统计学分析
采用spss20.0软件进行处理，血清指标、骨代谢指标以及评分等计量资料以(x¯±s)表示，对比采用t检验，总有效率以及不良反应发生率均采用百分数(%)表示，差异对比选择χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较
对照组中男性35例，女性30例；年龄32～69岁，平均(51.65±15.29)岁；病程1～8年，平均(4.73±1.16)年；BMI 21.6～29.2 kg/m2,平均(25.67±3.19) kg/m2。观察组中男性35例，女性35例；年龄31～71岁，平均(52.86±16.79)岁；病程1～9年，平均(4.89±1.34)年；BMI 22.8～30.6 kg/m2,平均(26.94±3.53)kg/m2。两组患者一般资料比较差异统计学意义(P>0.05)。
2.2 两组患者治疗疗效比较
观察组患者治疗总有效率高于对照组(P<0.05),见表1。
2.3 两组患者治疗前后血清指标比较
两组患者治疗后血清IL-6、MMP-9以及COX-2指标水平下降(P<0.05),治疗后观察组患者血清IL-6、MMP-9及COX-2指标显著低于对照组(P<0.05),见表2。
2.4 两组患者治疗前后关节功能评分比较
与治疗前比较，两组患者治疗后WOMAC评分、Lequsene指数明显下降，Lysholm评分明显上升(P<0.05),治疗后观察组患者WOMAC评分、Lequsene指数、Lysholm评分改善显著优于对照组(P<0.05),见表3。
2.5 两组患者治疗前后骨代谢指标比较
两组患者治疗前后血磷以及血钙指标比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后β-CTX、TRACP-5b、BALP、BGP等骨代谢指标较治疗前比较显著改善(P<0.05),治疗后观察组患者β-CTX、TRACP-5b低于对照组，BALP、BGP高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05),见表4。
2.6 两组患者治疗后不良反应发生率比较
两组治疗后不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05),见表5。
3 讨论
目前研究者们认为骨关节炎发生与关节损伤、气候变化、自身免疫疾病以及体质量过重等刺激所致关节无菌性滑膜炎症、骨质增生以及软骨损伤有关，其使关节出现疼痛及活动受到影响[11]。目前西医上多采用非甾体抗炎药物治疗骨关节炎，其治疗虽然可以有效缓解患者关节疼痛及其炎症反应，但用药后患者较易出现各种不良反应[12]。西医对于骨关节炎以及治疗研究较多，但依然需要寻找疗效优异及安全性好的治疗药物。
中医上认为骨关节炎为“骨痹”类疾病，其发病主要因为肝虚肾亏、血瘀湿滞于经络，虚实相交互为致病因果[13]。肾气不足与血气亏虚致筋骨休养适当，不荣遂发为痛，而关节经络受外部风、湿、寒邪等侵扰而滞于脉络，致使脉络不通而痛，因此对于其治疗应以益补肾阳，化瘀活血为主[14]。赵继宏[15]研究中对骨关节炎患者采用补肾活血方式联合温针灸治疗，改善患者关节局部炎症，减轻机体氧化应激反应而缓解疼痛，在治疗骨关节炎上疗效显著，证实中医手段在治疗骨关节炎上优势显著。关节局部炎症是导致关节炎形成重要病理原因，IL-6、MMP-9以及COX-2均为介导骨关节炎发生炎症因子，容易导致机体出现炎症级联反应。塞来昔布作为COX抑制剂，可以经由抑制COX分泌来介导炎症性前列腺素类物质分泌，进而减少机体炎症反应以及疼痛感受[16]。特色制剂制香片中包含香附、甘草、三七以及当归四种中药，其中香附则有疏肝宽中、调经解郁、理气止痛之功，三七可以发挥止血化瘀、消肿定痛之效，当归有补血调经、止痛活血之用，甘草有益气清热、缓急解毒、补脾止痛、调和诸药药性之功[17]。现代药理学研究显示当归有抑制炎症，减轻疼痛作用；香附中活性成分在机体炎症抑制信号传导以及相关神经元活动调控中发挥重要作用；甘草总苷可以经由影响脂多糖水平减少机体炎症因子释放，同时还可以有效改善人体免疫功能；三七可以经过降低机体变态反应而改善机体免疫功能，进而介导机体炎症反应[18,19,20]。本研究中观察组采用塞来昔布联合特色制剂制香片进行治疗后血清炎症IL-6、MMP-9以及COX-2等指标显著下降。
破骨-成骨状态失衡为患者骨关节结构破坏以及骨丢失重要原因，主要表现为骨质再吸收、骨形成失衡、骨质重建以及损伤细胞异常活化，其外在表现为患者关节功能损伤，内在变化则为骨代谢异常[21]。β-CTX、TRACP-5b为骨吸收指标，BGP、BALP为骨形成指标，其可反映患者体内骨代谢变化，间接反映患者关节功能变化[22]。本研究中观察组患者β-CTX、TRACP-5b显著低于对照组，BALP、BGP显著高于对照组，显示患者治疗后骨吸收减少，骨形成增加，骨代谢失衡状态明显改善。刘奕兵[23]研究也显示，塞来昔布用于治疗骨关节炎疗效显著，其通过改善机体炎症反应，调节患者血流流变学指标而改善机体骨代谢水平，但是该研究未联用其他药物。本研究中在应用塞来昔布治疗同时加用制香片，对于骨代谢指标改善显著，其作用机制可能与下调机体炎症因子水平，减轻患者疼痛有关。骨关节炎患者由于关节位置病理原因较易使关节功能受到影响，治疗后观察组患者治疗效果、关节功能评分改善程度显著优于对照组，分析认为塞来昔布联合制香片有效下调机体血清炎症水平，改善机体骨代谢水平，对患者骨关节功能改善较显著。本研究加用制香片并未明显增加患者治疗后不良反应，进一步证实了其治疗安全性。但本研究仅评估了患者治疗近期疗效，特色制剂制香片治疗远期疗效尚需要大样本研究进一步证实。
4 结论
特色制剂制香片在骨关节炎治疗中通过下调血清IL-6、MMP-9水平，纠正机体骨代谢紊乱，治疗疗效显著，临床应用安全性高。
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