刘志伟 李晓婷 逄婷 郭桂凤
广州市番禺区中心医院检验科
摘 要：
目的:探索常规检验项目在多发性骨髓瘤(MM)诊断中的临床价值。方法:收集2012年1月—2019年9月在我院确诊的MM患者75例(病例组)和健康体检人群75例(对照组)。对病例组与对照组在常规检验项目中的白细胞计数(WBC)、中性粒细胞比例(NEUT%)、淋巴细胞比例(Lym%)、单核细胞比例(Mon%)、血红蛋白(Hb)、血小板计数(PLT)、血清总蛋白(TP)、血清球蛋白(Glb)、血清尿素(Urea)和血清肌酐(Crea)的数据进行均值及阳性率(结果不在参考范围内定义为阳性)比较,并对相应项目的阳性率进行病例组内比较,进一步筛选明显有异常的项目进行Logistic回归分析及受试者工作特征曲线分析,从而探索常规检验项目在MM诊断中的临床价值。结果:病例组和对照组比较,WBC、NEUT%、Lym%在均值水平上差异无统计学意义,其余项目均差异有统计学意义(P<0.01);2组阳性率比较均差异有统计学意义(P<0.01)。病例组内进行比较发现,Hb(96.0%)、Glb(85.3%)和TP(77.3%)的阳性率显著高于其他项目(P<0.01),其余项目的阳性率均低于70.0%;联合Hb和Glb做Logistic回归分析并做受试者工作特征曲线分析,提示这两者联合对MM的预测及诊断价值较大。结论:常规检查项目的有效应用可为MM的诊断提供重要线索,可以减少MM的误漏诊,具有重要的临床价值。
关键词：
多发性骨髓瘤 常规检验项目 临床应用
多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种B淋巴细胞恶性克隆性增生的疾病,也被称为恶性浆细胞骨髓瘤,目前仍然无法治愈。MM的特点是骨髓被恶性浆细胞所代替,克隆性浆细胞异常增殖和广泛渗透,单克隆免疫球蛋白或其成分(M蛋白)大量的出现在血清或尿液中,抑制了正常的多克隆性浆细胞增殖和多克隆免疫球蛋白的分泌,损伤了多个器官系统,机体出现一系列的临床症状[1-3]。MM是一种好发于50～60岁(中位年龄62岁)中老年人的疾病,男女发病比例大于1。MM的年发病率约占所有恶性血液系统类疾病的15%,约占人体所有恶性肿瘤的1%[4]。据相关文献报道,欧美国家MM的年发病率为4/10万[5],而我国每年约有2万～5万人患MM,目前已成为仅次于淋巴瘤的第二位血液系统恶性肿瘤[6]。
MM的主要症状为高钙血症、肾功能损害、贫血和骨病,即“CRAB”症状[7]。由于靶器官受影响的先后顺序和轻重程度都有所不同,临床上症状多为复杂表现,极易误漏诊[8];且多数患者的首诊科室不是血液科,常为临床症状相对应的科室,以致MM确诊的难度增加。近些年来,我国MM的发病率随着人口老龄化的持续性发展及人们生活节奏的不断变化,呈现持续升高的趋势。现今已成为威胁群众健康与生命安全的重大疾病之一。因此,本文旨在探索常规检验项目在MM诊断中的临床应用价值,以减少MM的误漏诊,提升MM的确诊率。
1 资料与方法
1.1 资料
收集我院从2012年1月—2019年9月被确诊为MM的患者75例(男31例,女44例;平均年龄65岁)和健康体检人群75例(男30例,女45例;平均年龄64岁)。对所有纳入研究对象的相应常规检验项目中的白细胞(white blood cell,WBC)计数、中性粒细胞比例(neutrophil,NEUT%)、淋巴细胞比例(lymphocyte,Lym%)、单核细胞比例(monocyte,Mon%)、血红蛋白(hemoglobin,Hb)、血小板计数(platelets,PLT)、血清总蛋白(total protein,TP)、血清球蛋白(globulin,Glb)、血清尿素(Urea)及血清肌酐(creatinine,Crea)进行比较分析。
1.2 试剂和仪器
贝克曼库尔特实验系统有限公司的球蛋白测定试剂盒和总蛋白测定试剂盒;强生肌酐测定干片试剂盒;强生尿素氮测定干片试剂盒。
Beckman Coulter AU生化分析仪,Sysmex XE-5000血液分析仪,Vitros FS5.1全自动干化学分析仪。
1.3 方法
比较病例组与对照组常规检验项目均值及阳性率的差异;病例组内比较常规检验项目阳性率的差异;筛选差异有统计学意义的项目进一步做Logistic回归分析及受试者工作特征(ROC)曲线分析。
1.4 统计学处理
运用spss 16.0软件对数据进行分析。均值比较选用两独立样本t检验,构成比比较选用χ2检验,多因数相关性分析采用Logistic回归分析,临床诊断价值则采用ROC曲线分析,以P<0.01为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 对照组与病例组常规检验项目的比较
病例组与对照组比较,WBC、NEUT%、Lym%在均值水平上差异无统计学意义,其余项目均差异有统计学意义(P<0.01)。除TP、Glb、Hb有显著改变外,其余项目中即使差异有统计学意义,其均值水平大部分落在正常参考值区间。详见表1。
2.2 病例组和对照组常规检验项目阳性率的比较
以临床参考范围为标准对病例组和对照组间常规检验项目以在参考区间内的结果为阴性、以参考区间外的结果为阳性,比较2组常规检验项目阳性率的差异,发现所有项目均差异有统计学意义(P<0.01),见表2。
2.3 病例组内常规检验项目阳性率的比较
参照表2的统计结果,可见病例组中常规检验项目的阳性率变化幅度较大,从26.7%～96.0%,为更好比较它们在提示MM中的价值,我们对病例组常规项目阳性率进行组内比较,发现Hb、Glb、TP的阳性率显著高于其他项目(P<0.01),见表3。
2.4 建立Logistic模型分析预测MM发生的危险因素
结合上述统计结果,以P<0.1为标准筛选有价值的自变量,将病例组MM直接导致改变明显的项目Hb、Glb纳入Logistic回归分析,其中把Hb转变为分级变量再纳入Logistic回归分析,按照以下标准:在参考区间内定义为0级、90 g/L<Hb<参考区间下限定义为1级、60 g/L<Hb<90 g/L定义为2级、30 g/L<Hb<60 g/L定义为3级、Hb<30 g/L定义为4级,建立的Logistic模型:Logit(P)=-6.923+3.894XHb+0.105XGlb(表4)。从回归模型可见,Glb为预测MM发生的危险因素,而Hb为预测MM发生的保护性因素。
2.5 绘制ROC曲线判断常规项目在MM中的诊断价值
结合上述统计分析的结果,对Hb、Glb和TP绘制ROC曲线(图1),判断它们在MM中的诊断价值,并分析它们的最佳临界值及相应的灵敏度和特异性(表5)。
以最佳临界值为标准,联合Hb、Glb对MM的诊断价值灵敏度及特异性分别为80.0%和98.7%。
3 讨论
在1850年,英国医生William Macintyre首次提出MM,一种骨髓浆细胞异常增殖的血液系统恶性肿瘤[9]。
MM患者的机体基因发生突变和造血的微环境发生改变等原因,骨髓恶变浆细胞无限增殖,导致多个器官脏器受到损伤,这也导致了MM的临床表现复杂且常见,早期难以轻松下诊断,极易导致临床医师漏误诊[10]。除起病隐匿,临床表现缺乏特异性外,误漏诊的原因也可能在于初诊医师对MM及其相关知识了解甚少,缺乏一定的认识和鉴别能力[11]。
MM在我国的发病率为1/10万,即使在血液科中是一种常见病,但对于其他非血液科的临床医生来说仍是一种少见病。而大多数MM患者的首诊科室并非血液科,而往往是其临床表现所相对应的科室。非血液科的临床医生对MM缺乏一定的了解,常被MM的复杂的临床表现所迷惑,从而耽误了诊治。曾有文献调查发现,初诊为MM的患者仅有14.17%～23.37%是直接到血液科就诊的,其他患者首诊科室则以骨科最多(29%～39%),其次为肾病内科(16.54%～16.57%)[12]。倘若就诊医生经验不足,对MM缺乏足够的认识,就会导致MM的误诊和漏诊。因此,需要加强非血液科的临床医师对于MM的认识。
疾病的诊断往往是从常规检验项目开始发现异常,完善相关检查最终明确诊断。大多数MM患者的骨髓瘤细胞发生异常增殖,骨髓基质受到损伤,造血微环境异常,无法进行正常的造血,因此MM患者多半是贫血的。血红蛋白含量和红细胞计数大多数都会降低,在病例组中的Hb均值为(73.61±22.44) g/L,显著低于对照组(P<0.01)。Hb降低可作为一个有价值的提示指标,但由于导致贫血的疾病很多,显然单独Hb降低在预测MM方面的意义并不大。而MM作为血液肿瘤也不像其他血液肿瘤会引起外周血白细胞计数及分类的显著异常,从结果分析看来,病例组外周血白细胞计数及分类的均值水平较对照组并没有统计学差异,即使血小板计数存在差异,但与其参考区间相比阳性率仅为40%,这是导致MM误漏诊率较高的原因。MM患者的肾脏损伤中主要是骨髓瘤细胞所分泌的单克隆性免疫球蛋白轻链在肾脏的沉积[13]。病例组尿素、肌酐的均值水平分别为(7.86±6.17) mmol/L、(166.79±158.07) mmol/L,显著高于对照组,但两者的阳性率分别为36.0%、61.3%,这可能与疾病发展的病程有关,患者处于不同的疾病阶段对应的肾损伤改变不一,这也是导致MM误漏诊率较高的原因。
大多数MM患者的球蛋白会升高,总蛋白因此也会升高。从均值水平上看,病例组中的TP(97.85±22.16) g/L、Glb(69.83±26.14) g/L显著高于对照组。且在组间和组内的阳性率比较中也差异有统计学意义(P<0.01)。因此TP和Glb可以作为提示MM的指标,然而从数据分析中可见TP的阳性率要低于Glb,而ROC曲线结果也显示TP对MM的诊断价值及灵敏度也不如Glb,分析原因一方面是Glb的升高程度不足以让TP超出参考值水平,另外从疾病的发生与发展的过程看MM患者的肝细胞白蛋白的合成水平会下降,同时由于肾功能的损伤导致白蛋白肾性的丢失,白蛋白会降低,在球蛋白与白蛋白一升一降的情况下总蛋白的水平未必会升高。因此,本文将Hb和Glb纳入Logistic回归分析作为预测MM的危险因素,建立的Logistic模型:Logit(P)=-6.923+3.894XHb+0.105XGlb,在Logistic模型中,我们发现Glb为预测MM发生的危险因素,而Hb为预测MM发生的保护性因素。进一步联合Hb和Glb对MM进行诊断分析,灵敏度及特异性分别为80.0%和98.7%。
综上所述,我们在常规检验项目中若发现患者贫血、高球蛋白、白细胞计数及分类未见明显异常时,应及时开展MM相关的检验项目,如血清免疫球蛋白检测、血清蛋白电泳、血尿轻链检测等,必要时进行骨髓分析,以减少MM的误诊与漏诊。
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