【摘要】复发难治性滤泡性淋巴瘤经多种方案多次化疗后，仍病情反复，多次复发，化疗难以获得长时间完全缓解。本例患者接受异体CIK细胞输注治疗后，可以获得较长时间的完全缓解，从而改善症状，延长生存期，同时无明显严重不良反应。因此，同种异体CIK细胞治疗可以作为复发难治性滤泡性淋巴瘤的挽救性治疗措施之一。
【关键词】CIK细胞 滤泡性淋巴瘤 复发 难治
1 资料
患者男性，74岁，2012年2月因“发现右侧腋窝肿块1月余”至无锡市人民医院血液内科就诊，查血常规示白细胞计数14.4×109/L、淋巴细胞比例79.2%，Hb110 g/L，PLT116×109/L。肝肾功能、免疫球蛋白、血沉、乳酸脱氢酶、血清β2微球蛋白均正常。颈部、胸腹部CT示双侧颈部及锁骨上、腋下、腹股沟、腹腔及腹膜后多发肿大淋巴结。骨髓细胞形态学示以淋巴细胞系统增生为主占75%，其中幼稚淋巴细胞占2.5%，成熟淋巴细胞占72.5%，提示淋巴系统增殖性疾病骨髓象。骨髓流式免疫分型示异常成熟B淋巴细胞占23.3%，表达CD19（＋）、CD23（部分＋）、CD20（＋）、CD10（部分＋）、CD79a（＋）、CD5（-）、FMC7（＋）、Kappa（＋）、Lamda（-）。IGH/BCL-2基因检测结果为阳性。右侧腋窝淋巴结活检病理检查结果示：CD20（＋）、CD79a（＋）、Pax-5（＋）、BCL-2（＋）、BCL-6（＋）、Ki-67（约10%＋）、CD10（＋）、CD23（＋）、CD3（＋/-）、CD5（-）、CD43（-）、Cyclin D1（-）、CD21（-），符合滤泡性淋巴瘤。既往有2型糖尿病病史。体格检查：T36.5℃、P80次/min、R15次/min、BP130/65 mmHg。神志清，精神可，无贫血貌，双侧颈部、腋窝、腹股沟多处可触及肿大淋巴结，最大者位于右侧腋窝，约3×3 cm大小，质硬，无触痛，移动度尚可。心肺听诊无异常。腹软，无压痛，肝脾肋下未及。初步诊断：滤泡性淋巴瘤（2级）Ⅲ期B组。滤泡性淋巴瘤预后指数（FLIPI）3分，高危。2012年2—7月行R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、吡柔比星、长春新碱、泼尼松）化疗6个疗程，6个疗程后患者浅表肿大淋巴结明显缩小，CT示腹腔及腹膜后小淋巴结，较前明显缩小，病情评估提示部分缓解，建议继续应用美罗华单药巩固维持治疗，但患者因经济原因未能坚持。其后一直服用中药维持治疗并定期随访，复查B超、CT检查提示病情稳定。2016年3月患者又发现右侧腋窝肿块，B超示右侧腋窝最大淋巴结为36×16 mm，再次行淋巴结活检，病理提示滤泡性淋巴瘤（2级），考虑疾病复发。2016年3—8月予以R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、吡柔比星、长春新碱、泼尼松）化疗3个疗程，化疗后复查B超提示淋巴结明显缩小，但病情缓解维持时间不长，2016年12月又发现右侧腹股沟肿块，B超示右侧腹股沟最大淋巴结为28×12 mm，2017年1—6月予以R-FC（利妥昔单抗、氟达拉滨、环磷酰胺）化疗3个疗程，化疗后复查B超提示淋巴结明显缩小，提示病情缓解。化疗后患者出现血细胞三系明显减少，并发肺部感染，拒绝继续化疗。
2017年12月患者再次发现右侧腋窝及右侧腹股沟肿块，B超示右侧腹股沟最大淋巴结为32×12 mm，患者多次化疗后仍有病情反复，且化疗后骨髓抑制明显，肺部感染严重，不能耐受静脉化疗，给予沙利度胺口服治疗，但治疗后复查B超未见淋巴结明显缩小。故来我院行免疫细胞治疗，2018年2月、3月、4月、10月给予同种异体细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK细胞）输注治疗，输注过程中及输注后无明显不良反应。3个月后复查B超示右侧腹股沟未见肿大淋巴结，右侧腋窝淋巴结明显缩小，最大为11×6 mm。病情评估为完全缓解（CR）。其后每2个月定期复查，截至2020年底，患者仍病情稳定，目前继续随访中。
2 讨论
滤泡性淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中常见的类型之一，是继弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的第二大NHL，在西方国家占NHL患者的22%～35%，在我国所占比例略低，占NHL患者的8.1%～23.5%，在我国本病发病率有逐年升高的趋势［1，2］。虽然美罗华的问世大大延长了FL患者的总生存及长期无病生存时间，但仍有19%～26%的患者在接受标准方案治疗后2年内复发，且部分患者对二、三线化疗方案反应不佳［3］。
过继细胞免疫治疗是通过回输体外扩增的免疫效应细胞来清除肿瘤细胞。CIK细胞是将人外周血单个核细胞在体外与多种细胞因子包括抗CD3单抗共同培养后获得的一种异质群细胞，具有T淋巴细胞的抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤的特性。大量临床研究已证实CIK细胞治疗对多种恶性肿瘤的安全性和有效性，CIK细胞治疗联合化疗具有协同作用，并且对复发肿瘤患者亦有一定的疗效［4-6］。
该患者在外院经多种方案化疗后，病情反复，多次复发，未能获得长时间完全缓解。但行异体CIK细胞输注治疗后，患者获得了较长时间的完全缓解，从而改善症状，延长生存期。
同种异体CIK细胞治疗对滤泡性淋巴瘤有效，能获得长时间完全缓解，且治疗过程中未见严重不良反应。有临床研究表明［7］，供体淋巴细胞输注（DLI）是恶性血液病过继免疫治疗中的重要手段之一，DLI通过过继免疫介导移植物抗肿瘤作用（GVT）达到肿瘤持续缓解，但是容易引起不同程度的移植物抗宿主病（GVHD），使DLI在恶性血液病治疗中受限。本病例中应用的异体CIK细胞同样可介导显著的GVT，但是未见引起GVHD等严重不良反应。异体CIK细胞不发生GVHD，可能与扩增的CIK细胞产生干扰素（IFN-r）相关，因为IFN-r具有抗GVHD的作用［8］。
该患者随访至今，仍病情稳定，说明同种异体CIK细胞治疗复发难治性滤泡性淋巴瘤安全、有效。同种异体CIK细胞治疗有望成为复发难治性滤泡性淋巴瘤的挽救性治疗措施之一，但是其远期疗效仍需扩大病例数进一步观察。