摘 要：
目的 采用Meta分析的方法评价血清脂联素水平与糖尿病肾病的相关性。方法 计算机检索维普数据库、中国知网数据库、万方数据库及中国生物医学文献数据库，检索时限从各数据库建库起至2020年1月，纳入血清脂联素水平与糖尿病肾病相关性的临床研究，采用STATA 15.0进行Meta分析。结果 最终纳入38项研究，共计5 482例研究对象。Meta分析结果显示，单纯糖尿病组人群中血清脂联素浓度比健康对照组人群低1.03 mg/L[SMD=1.03,95%CI(-1.76,-0.30),P=0.006]；相比于单纯糖尿病组人群，糖尿病合并微量蛋白尿组人群中血清脂联素浓度升高2.20 mg/L[SMD=2.20,95%CI(1.58,2.82),P<0.001]；糖尿病合并大量蛋白尿组人群中血清脂联素浓度较糖尿病合并微量蛋白尿组人群高2.12 mg/L[SMD=2.12,95%CI(1.42,2.81),P<0.001]，差异具有统计学意义。结论 低脂联素血症与2型糖尿病的发生密切相关；血清脂联素水平与糖尿病肾病的发生发展有关，其变化可能提示早期糖尿病肾病的发生及其严重程度发生变化。
关键词:脂联素;糖尿病肾病; Meta分析;
A Meta-analysis of the correlation between serum adiponectin level and diabetic nephropathy
Wang Fangyan Wei Wei Zheng Desha Yang Hongmin Zhu Dongdong Chang Tiantian Zhang wen
Abstract：
Objective To evaluate the correlation between serum adiponectin level and diabetic nephropathy by Meta-analysis.Methods A computer search was performed on VIP database,CNKI database,Wanfang database and Chinese Biomedical Literature database from the establishment of each database to January 2020.Clinical studies on the correlation between serum adiponectin level and diabetic nephropathy were included and Meta-analysis was performed using STATA 15.0.Results A total of 5 482 subjects were included in 38 studies.Meta-analysis showed that the serum adiponectin concentration in the simple diabetes group was 1.03 mg/L lower than that in the healthy control group[SMD=1.03,95%CI(-1.76,-0.30),P =0.006].Serum adiponectin concentration in diabetic patients with minor microalbuminuria was2.20 mg/L higher than that in the simple diabetes group [SMD=2.20,95%CI(1.58,2.82),P<0.001].Serum adiponectin concentration in diabetic patients with macro albuminuria was 2.12 mg/L higher than that in diabetic patients with micro albuminuria [SMD =2.12,95% CI(1.42,2.81),P <0.001],and the difference was statistically significant.Conclusion Hypoadiponectin is closely related to type 2 diabetes mellitus. Serum adiponectin level is related to the occurrence and development of diabetic nephropathy,and its change may indicate the occurrence and severity of early diabetic nephropathy.
Keyword：
Adiponectin; Diabetic nephropathy; Meta-analysis;
糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一种以胰岛素抵抗和(或)胰岛素分泌障碍为发病基础的慢性代谢性疾病[1]。随着病情进展，患者常伴有累及肾脏、视网膜微血管及周围神经系统并发症，具有极高的致残率和致死率，严重影响患者的生活质量。研究表明30%～35%的2型糖尿病患者并发糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)，主要表现为包括免疫、炎症反应等多种机制共同作用引起的持续性蛋白尿、高血压、水肿及肾功能异常等[2]。
脂联素(adiponectin,APN)是由脂肪细胞合成并分泌的一种蛋白质，参与糖和脂质的代谢调节，具有抗胰岛素抵抗、抗炎和抗动脉粥样硬化的作用[3]。近年来，研究表明，血清脂联素水平与胰岛素抵抗、血清三酰甘油、血糖浓度呈负相关[4]。然而，相比于健康人群，糖尿病患者群体血清脂联素水平是否有变化尚无定论；此外，血清脂联素水平与糖尿病肾病患者的肾脏损害程度之间的关系依然存在较大争议[5,6,7]。
本研究旨在采用Meta分析的方法，通过计算机及人工检索相关数据库中有关血清脂联素与糖尿病肾病相关性的文献并加以评价，以期为糖尿病肾病患者的诊断、治疗及预后评价提供新的思路与方向。
1 资料与方法
1.1 检索策略
以“脂联素”“糖尿病肾病”为检索词，系统检索维普数据库(VIP)、中国知网数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台及中国生物医学文献数据库(CBM)中相关文献；以“adiponectin”“diabetic nephropathy”检索Pubmed、Web of science数据库。检索时间为建库至2020年1月，并追溯参考文献及相关系统综述的纳入文献。
1.2 选取标准
纳入标准：研究人群设有观察组和对照组，以健康人群为对照组，观察组需至少含有糖尿病合并微量蛋白尿组或糖尿病合并大量蛋白尿组；研究对象符合糖尿病肾病诊断标准；研究指标包含血清脂联素浓度为主的关键指标且数据完整。排除标准：文献内容重复、结局指标等信息报告不完整或研究人群为1型糖尿病患者；综述、病例报告、会议摘要、信件、基础研究、动物实验等。
1.3 文献筛选与资料提取
由两名研究者独立按照预先制定的纳入和排除标准进行查阅并筛选文献资料，并将各自的筛选结果进行比对，如存在分歧，通过讨论解决或与第三方进行商讨。提取纳入的文献资料包括：作者、文献发表时间、病例组及对照组样本量、血清脂联素浓度的均值及其标准差。
1.4 文献质量评价
根据Cochrane系统评价手册(5.1.0版)中的观察性研究偏倚风险评估工具纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)对纳入研究的原始文献进行质量评价，具体分为8个条目，包括纳入人群的选择4个条目，共计4分；群体间的可比性1个条目，共计2分；病例对照研究的暴露因素或队列研究的结果测量3个条目，共计3分。总分≥6分为高质量研究。
1.5 统计学方法
采用STATA 15.0对纳入研究进行数据统计分析。采用卡方检验法评估纳入文献间的异质性，并在此基础上利用I2值对异质性进行定量分析。若研究结果间存在明显的异质性(P≤0.10,I2>50%)，选用随机效应模型计算合并效应量并进行敏感性分析；反之，采用固定效应模型。采用Egger法和Begg法用于检测发表偏倚。
2 结果
2.1 文献检索结果
通过计算机检索相关数据库并对检索到文章的参考文献逐一进行人工检索，最终得到577篇文献。筛除重复文献238篇。阅读文献的题目及摘要后，剔除综述、病例报道和动物实验等明显不相关的文献205篇；对剩余的134篇文献进行全文阅读后，96篇文献被排除；剩余38篇文献纳入Meta分析，文献筛选流程见图1。提取纳入文献主要信息并采用NOS文献质量评价量表对纳入文献进行质量评价，纳入研究的基本情况见表1。
2.2 Meta分析结果
2.2.1 单纯糖尿病组与健康对照组比较
共纳入38项研究，健康对照组1 396人，单纯糖尿病组1 406人。异质性检验P<0.001,I2=98.2%，提示研究间存在高度异质性，故采用随机效应模型。合并效应值SMD=-1.03[95%CI(-1.76,-0.30),P=0.006]，见图2。上述结果表明，血清脂联素水平在单纯糖尿病组与健康对照组间差异有统计学意义，单纯糖尿病组人群中血清脂联素浓度比健康对照组人群低1.03 mg/L。Egger及Begg检验提示不存在发表偏倚(P>0.05)。将各项研究逐一剔除进行敏感性分析，所得结果并未出现明显偏离甚至反转，说明虽然各研究异质性明显，但结果仍较稳健。敏感性分析结果见表2。
2.2.2 糖尿病合并微量蛋白尿组与单纯糖尿病组比较
共纳入38项研究，糖尿病合并微量蛋白尿组1 396人，单纯糖尿病组1 406人。异质性检验P<0.001,I2=97.5%，提示研究间存在高度异质性，故采用随机效应模型。合并效应值SMD=2.20[95%CI(1.58,2.82),P<0.001]，见图3。上述结果表明，血清脂联素水平在糖尿病合并微量蛋白尿组与单纯糖尿病组间差异有统计学意义，糖尿病合并微量蛋白尿组人群中血清脂联素浓度比单纯糖尿病组人群高2.20 mg/L。Egger及Begg检验提示存在发表偏倚(P<0.05)。将各项研究逐一剔除进行敏感性分析，所得结果并未出现明显偏离甚至反转，说明虽然各研究异质性明显且存在发表偏倚，但结果仍较稳健。敏感性分析结果见表2。
2.2.3糖尿病合并大量蛋白尿组与糖尿病合并微量蛋白尿组比较
共纳入38项研究，糖尿病合并大量蛋白尿组1 275人，糖尿病合并微量蛋白尿组1 405人。异质性检验P<0.001,I2=97.8%，提示研究间存在高度异质性，故采用随机效应模型。合并效应值SMD=2.12[95%CI(1.42,2.81),P<0.001]，见图4。上述结果表明，血清脂联素水平在糖尿病合并大量蛋白尿组与糖尿病合并微量蛋白尿组间差异有统计学意义，糖尿病合并微量蛋白尿组人群中血清脂联素浓度比单纯糖尿病组人群高2.12 mg/L。Egger及Begg检验提示存在发表偏倚(P<0.05)。将各项研究逐一剔除进行敏感性分析，所得结果并未出现明显偏离甚至反转，说明虽然各研究异质性明显且存在发表偏倚，但结果仍较稳健。敏感性分析结果见表2。
3 讨论
糖尿病肾病是2型糖尿病最常见、最主要的微血管并发症之一，早期糖尿病肾病临床表现不突出，一旦出现持续性蛋白尿则病情无法逆转，严重影响患者生活质量；因此，早发现、早诊断、早治疗对延缓糖尿病肾病的发展尤为重要。本研究结果表明，血清脂联素水平与2型糖尿病的发生发展密切相关；在2型糖尿病患者中血清脂联素水平降低。此外，血清脂联素水平随着糖尿病肾病患者尿白蛋白排泄量的增加而上升，呈明显正相关。
低血清脂联素水平与2型糖尿病的发生密切相关，可能是因为脂联素通过其g ACRP30结构影响AMPK(AMP活化蛋白激酶)活性，进而改善糖代谢及降低胰岛素抵抗[46]。研究表明，胰岛素是参与脂联素分泌调节的激素之一[47]，但胰岛素与脂联素基因表达的关系尚无统一结论；此外，胰岛素影响脂联素基因表达的机制尚不清楚。因此，可能是由于血清脂联素水平降低，抗胰岛素抵抗作用减弱促进2型糖尿病的发生发展。此外，本研究发现，血清脂联素水平与2型糖尿病肾病严重程度呈正相关。研究表明，脂联素从尿液中排泄，尿脂联素水平与2型糖尿病肾病的严重程度的升高而升高[48]，推测可能与肾小管损伤、肾功能不全密切相关。此外，脂联素是一种保护性因素，随着2型糖尿病肾病严重程度的增加，机体发生保护性应答反应，促进脂联素分泌，以通过其抗炎、抗动脉粥样硬化等作用缓解肾损伤程度。
本研究虽纳入较多文献，但仍存在一定局限性：(1)研究间异质性较大，虽敏感性分析表明研究结果较稳健，但研究存在发表偏倚，在一定程度上影响了研究结果的可信度。由于纳入文献大部分仅检测了不同分组人群血清脂联素水平，未对性别、年龄、糖尿病病程的因素进行分层分析，故本研究无法提取原始文献中相关信息进行亚组分析。(2)虽大量研究表明脂联素在糖代谢、脂代谢及心血管保护方面具有一定的作用，但截至目前，作用机制尚不清楚，分子水平、基因水平的研究相对较少，故本研究仅纳入有关血清脂联素水平与2型糖尿病肾病相关性的文献进行合并分析，脂联素与糖尿病肾病的因果关系及脂联素基因多态性等与2型糖尿病肾病的关系还需大量临床和基础实验进一步证实。
综上所述，低脂联素血症与2型糖尿病的发生密切相关，随着2型糖尿病患者病程的延长，血清脂联素水平与糖尿病肾病的发生发展有关，其变化可能提示发生早期糖尿病肾病的发生及其严重程度发生变化。
参考文献
[1]周海燕，陈如，辜娜.糖尿病肾病并发蛋白尿的危险因素分析[J].中国医院统计，2019,26(4);266-268.
[2]桑小溪.糖尿病肾病发病机制的研究进展[J].当代医学，2019,25(17):193-194.
[3]徐丽英，钟萍，曹烨民.脂联素与糖尿病及其并发症的关系研究[J].中国医药导报，2018,15(28):29-32.
[4]刘贝贝，阳琰，李琪，等.125二羟基维生素Dg对2型糖尿病大鼠肝脏中维生素D受体、脂联素受休2、过氧化物酶体增殖物激活受体am RNA表达及甘油三酯含量的影响[].中国糖尿病杂志，2018,26(1):55-58.
[5]YLMAZMAHMUTILKER,SAGLAM MUTLU,QURESHI ABDUL RASHID,et alEndothelial dysfunction in type-2 diabetics with early diabetic nephropahy is associated with low circulating adiponectin[J].Nephrol Dial Transplant,2008,23(5):1621-1627.
[6 ]YAMAMOTO MAYUMIFUIMOTO YUK,HAYASHI SHINO,et al A study of igh-midle-and low-molecular weight adiponectin in urine as a surrogate marker for early diabetic nephropathy using ultrasen.sitive immune complex fransfer enzyme immunoassay[J].Ann Clin Biochem,2018,55(5):525-534[7]ALNAGGARALSHAIMAAREZKLR,SAYED MOHAMED.ELDEENAKAREEM ESSAM.et al.Efvaluation of serum adipone.ain levels in dfabelic nephropatyJ. Diabetes Metab Syndr,2019,13(1):128-131.
[8]李俊英.血清脂联素在2型糖尿病肾病不同时期中的变化[D].青岛:青岛大学，2009.
[9]张鲁宁.糖尿病肾病与纤溶酶原激活物抑制物-1、脂联素相关性研究[D].沈阳:中国医科大学，2010.
[10]肖剑.脂联素和BNP在糖尿病肾病不同时期的表达及药物干预的研究[D].泰安:泰山医学院，2012.
[11]程灿.血清脂联素、视黄醇结合蛋白4水平与2型糖尿病肾病的相关性研究[D].衡阳:南华大学，2011.
[12]李群.β3-AR基因多态性及血清脂联素水平与2型糖尿病肾病的相关性研究[D].济南:山东大学，2009.
[13]徐永庆，孙艳芳.肝型脂肪酸结合蛋白和脂联素在2型糖尿病肾病早期诊断和严重程度评估中的应用[J].广东医学，2016,37(9):1344-1346.[14]肖正大，韩改玲，李静，等.2型糖尿病肾病患者血清脂联素水平分析[J].山东大学学报(医学版)，2006,44(1):69-72.
[15]林向阳.2型糖尿病肾病患者血清脂联素检测的临床意义[J].内蒙古中医药，2011,30(3):107-108.
[16]谢璇，徐琳.2型糖尿病肾病患者血清脂联素的水平[J].中国内分泌代谢杂志，2006,22(6):568-569.
[17]谢林森.2型糖尿病肾病患者血清脂联素、BNP和HCY的测定意义[J].中国误诊学杂志，2010,10(15):3618-3619.
[18]李桂苓，张师梅，王倩.2型糖尿病肾病患者血清同型半胱氨酸和脂联素检测的临床意义[J]天津医科大学学报，2010,16(2):339-341.
[19]杨—芬，卿之驹，黄干.2型糖尿病肾病患者血清瘦素和脂联素检测的研究[J].实用预防医学，2007,14(5):1415-1417.
[20]唐灵，陈春莲，苏桂兰，等.2型糖尿病肾病患者血清白介素18、脂联素检测的临床意义[J].世界中医药，2011,6(4):297-300.
135方.
[21]杨玉红，张洪波，柴国禄，等.2型糖尿病肾病患者血浆脂联素水平的变化及肾素血管紧张素系统对其影响[J中国现代医学杂志，2008,18(9):1257-1260.
[22]周瑞君，李兴，张巍.2型糖尿病肾病患者不同分期血清脂联素水平及影响因素分析[J].中国实用医药，2015,10(25);42-43[23]周晓玲，陈孟华.2型糖尿病肾病患者不同分期血清脂联素水平变化及其影响因素[J].海南医学，2010,21(24):17-19,36[24]朱巍，杨玉芝，李贤厚，等.2型糖尿病患者血清脂联素水平与糖尿病肾病的关系[J].放射免疫学杂志，2007,20(2):105-107.
[25]钟琼，刘义明，廖德权，等.CD62p、vWF和脂联素水平与糖尿病肾病的关系[J]J.检验医学与临床，2010,7(9):795-796.
[26]田佳.刍议2型糖尿病肾病患者内脂素、脂联素和C反应蛋白变化及其临床意义[J].糖尿病新世界，2016,19(1):65-67.
[27]邵小群，陈捷，王世俊，等.老年2型糖尿病肾病与FGF-21、脂联素及胰岛β细胞功能的相关性分析[J].检验医学，2016,31(6).462-466.
[28]白静，刘建凤，白伟.糖尿病肾病患者血清和肽素、脂联素水平变化及其与肾动脉血流阻力指数的相关性[J]国际检验医学杂志，2019,40(12)1467-1470,1474.
[29]周燕，贾文芳，于健.糖尿病肾病患者血清胃促生长素和脂联素水平变化及临床意义[J].中国全科医学，2011,14(21):.2392-2395.
[30]张铭晖.糖尿病肾病患者血清脂联素、脂蛋白A和白介素6水平变化及意义[J].河北医药，2019,41(17):2642-2645.
[31]鲁旭亮.糖尿病肾病患者血清脂联素和血管内皮生长因子水平与氧化应激的相关性[J].中华实用诊断与治疗杂志，2013,27(2):147-149.
[32]胡晓峰.糖尿病肾病患者血清脂联素与尿转铁蛋白的检测[J].中国现代医生，2011,49(23):34-35,40.
[33]刘丽楠，程晨，张红.糖尿病肾病与脂联素、超敏C-反应蛋白相关性研究[J].武警医学院学报，2008,17(6):501-503,508.
[34]杨生，张鲁宁.糖尿病肾病与脂联素、血管细胞黏附分子-1的相关性[J].中国老年学杂志，2010,30(21):3155-3156.
[35]聂翠华.血清胱抑素C及脂联素水平变化与糖尿病肾病的相关性研究[J].检验医学与临床，2012,9(17);2149-2150,2153.
[36]毕进.血清内脂素、脂联素和C-反应蛋白在2型糖尿病肾病发生发展中作用的研究[J].标记免疫分析与临床，2016,23(7):770-772.
[37]万惠，姚伟峰，钱铁键，等.血清脂联素、肿瘤坏死因子α与2型糖尿病肾病的关系[J].中国老年保健医学，2010,8(5):36-38.
[38]万莉，许颖，吴民泸，等.血清脂联素检测对2型糖尿病肾病早期诊断的应用价值[J].四川医学，2011,32(6):928-930.
[39]林忆阳.血清脂联素水平与2型糖尿病肾病的相关性研究[J].实用预防医学，2010,17(10);:2098-2100.
[40]吴东红，苏雁，徐滨华，等.血清脂联素与2型糖尿病肾病的临床研究[J].现代预防医学，2009,36(20):3979-3980,3982[41]田晓，徐潺，冯晓明，等血清脂联素与胱抑素C检测在糖尿病肾病早期诊断中的价值[J].中国煤炭工业医学杂志，2014,17(2):248-250.
[42]程晨，崔明亮，赵玉娟，等.脂联素、高敏C-反应蛋白与2型糖尿病肾病关系的探讨[J].中国老年保健医学，2009,7(2):5-7.
[43]付谧，杨旭光.脂联素、胱抑素C在糖尿病肾病患者血清中的表达及其临床意义[J].现代诊断与治疗，2018,29(17):2817-2819.
[44]程春生，李钢.脂联素、可溶性血管细胞黏附分子-1在不同分期糖尿病肾病患者中的表达及临床意义[J].吉林医学，2017,38(12):2274-2275.[45]屠叶平，施辉.脂联素和胱抑素C在糖尿病肾病早期诊断中的临床意义[J].现代中西医结合杂志，2014,23(20);2191-2194[46]贺佳.运动、饮食干预对肥胖小鼠肝脏脂联素-APP-L1-LKB1-AMPK通路的影响[D].沈阳:沈阳体育学院，2017.
[47]刘文文，潘佳秋，于学静，等.新诊断2型糖尿病患者血清骨膜蛋白及脂联素水平变化与胰岛素抵抗相关性研究[J.微量元素与健康研究，2019.36(1):11-13,19.[48]瞿文娟，程昌琴，杨若梅，等.2型糖尿病肾病不同分期尿液脂联素变化及相关因素[J].重庆医学，2015,44(22):3040-3042