摘 要：《十四经发挥》云：“五脏系皆通于心,而心通于五脏也。”国医大师邓铁涛亦云“五脏皆致心衰，非独心也”。慢性心衰疾病不同的发病阶段与中医“三焦”、“五脏”传变相互影响的辨证论治被历代医家不断充实，理论发展日趋完善，国家中医药管理局师承指导教师张艳教授是该学说的倡导者和实践者，经过四十余年的一线临床、教学、科研潜心工作，围绕“五脏三焦一体论”，以“气”、“血”、“津液”物质基础的病理改变为纲，较早提出“益气”、“活血”“利水”为要论治心衰病，并对其现代科学内涵进行了系统阐释，为慢性心衰疾病的中医临床辨识提供了循证医学证据，充实和发展了慢性心衰病中医防治策略。
关键词:慢性心力衰竭;辨证论治，中医理论;临床试验;实验研究;
Systematic Research on the Clinical ldentification of Chronic Heart Failure in
Traditional Chinese Medicine
LIU Yue XU Ning-yang SUN Xiao-ning ZHANG Wei NIU Lu-fei ZHANG Yan LU
Bing-jiu
Liaoning University of Traditional Chinese Medicine
Affliated Hospital of Liaoning University
of Traditional Chinese Medicine
Abstract：
"The Fourteen Classics" says: "The five internal organs are connected to the heart, and the heart is connected to the five internal organs." The master of traditional Chinese medicine Deng Tietao also said that "the five internal organs cause heart failure, not the single heart." The different stages of chronic heart failure disease and the interaction of the "three energies" and "five internal organs" of traditional Chinese medicine have been continuously enriched by doctors in the past, and the theoretical development has become more and more perfect. Professor Zhang Yan, a teacher and instructor of the State Administration of Traditional Chinese Medicine, is an advocate of this theory After more than forty years of first-line clinical, teaching, and scientific research, centered on the "five organs and three energies theory", with the pathological changes of the material basis of "qi", "blood" and "body fluid" as the outline. Put forward "Yiqi", "Activate blood" and "Lishui" to treat heart failure, and systematically explain its modern scientific connotation, provide evidence-based medical evidence for TCM clinical identification of chronic heart failure, enrichment and development The TCM prevention and treatment strategy for chronic heart failure.
Keyword：
chronic heart failure; syndrome differentiation and treatment; TCM theory; clinical trials; experimental research;
慢性心衰疾病严重危害我国老龄人口的健康和生命。我们在多年临床工作中发现，“五脏”、“三焦”功能紊乱导致“气”、“血”、“津液”三大物质基础的病理改变，与现代医学多种病理机制的途径高度相关，《十四经发挥》云：“五脏系皆通于心,而心通于五脏也。”国医大师邓铁涛亦云“五脏皆致心衰，非独心也”。张艳教授是该学说的倡导者和实践者，经过四十余年的一线临床、教学、科研潜心工作，其“中医药干预慢性心衰的基础和临床循证示范研究”获辽宁省科学技术进步一等奖、中华中医药学会科学技术进步二等奖，“一种治疗慢性心力衰竭的中药组合物”获国家发明专利，笔者试从中医基础理论阐释“益气”、“活血”“利水”为要论治心衰病的临床疗效与现代科学内涵相关性的系统研究，为慢性心衰疾病的中医临床辨识提供了循证医学证据，充实和发展心衰病中医防治策略，提高患者生存质量，节约医疗成本，具有一定的社会、经济、环境价值。
1 “五脏三焦一体论”防治慢性心力衰竭的理论研究
1.1 “气”、“血”、“津液”三大物质基础的病理改变
慢性心力衰竭根据其临床症状，按照 “心悸”、“胸痹”、“肺胀”、“喘证”、“水肿”等疾病范畴进行论治。临床病性属本虚标实、虚实夹杂之证，从物质基础上，“气”、“血”、“津液”病理改变是发病的关键因素。“气”表现在气虚、阳气虚，“血”表现在血瘀，“津液”表现在痰饮、水湿，“津液”代谢障碍是慢性心力衰竭形成的重心环节，它贯穿多脏腑、气血阴阳失衡的病理改变，心衰“虚瘀水毒”病机理论[1]，提出在阳(气)虚、痰湿、瘀血基础上，顽固性心力衰竭可亦形成热毒。
1.2 “五脏三焦一体论”是慢性心力衰竭的综合防治策略
在五脏病因病机上，情志失调病因，肝气犯脾，化血无力；心为脾之母，外邪病因，久侵经络，损脾伤阳，痰饮内生；饮食不节，损伤脾胃，脾不运湿[2]；劳倦内伤，耗损脾胃，脾虚湿停；失治误治，耗伤脾阳，痰湿积聚；久延阳虚阴盛，气不化津，饮留上焦，迫肺上气凌心；肾为五脏之根，阴阳之根，与心阴阳互资，水火既济，肾阴阳失调，全身脏腑受累，以上五脏病因均可上凌于心，发为心衰。三大物质基础的病理改变，气虚方面，脾气虚弱，气阳两虚，心失所养，发为心衰；血瘀方面，脾气不足，血行不畅，血瘀于脉，发为心衰。在治法上，“五脏三焦一体论”的具体内容是，心气虚为本，阳气虚为要，贯穿始终，血瘀、津液失调为标[3]。病理性质为阳虚阴盛，因此，在上焦补心肺之气，以恢复脏腑气化功能，强心通血脉；中焦温脾之阳，祛痰活血化瘀；下焦补肾精、温肾阳，泻浊利水解毒，注重心肾相交，全程注重心脾肺肾脏器同调，益气温阳治本，活血利水解毒治标，寓通于补。中医“治未病”理论亦体现在预防上，“三部曲”以调补气血、调畅气机、平衡阴阳为主。
2“益气”、“活血”“利水”法论治慢性心力衰竭的临床研究
慢性心衰的中医四诊信息与病理因素的回顾性相关性研究，包括发病诱因、发病规律、证型证素、中医症状、舌脉的分布特点，心衰Ⅲ、Ⅳ级的常见中医证候是气虚血瘀水停证，在疾病发展不同时期兼夹阳虚、阴虚、痰浊，在慢性心衰中医分期分级临床辨证中[4]，根据不同的发病阶段,分为早、中、晚三期,早期以气虚血瘀证多见[5]，中期以气阴两虚兼血瘀证多见，晚期以阳虚水泛证多见。疗效与患者发病后到院时间呈正比。平均年龄49岁，病程6个月至13年，平均病程2-6年。
益气活血利水法治疗慢性心力衰竭心功能II、III级临床研究[6,7,8,9]，总有效率分别为95.65%，停药率为42.03%，地高辛/氢氯噻嗪片停减率为63.04%，有明显的增效减毒作用。血、尿常规，肝、肾功能均无明显变化。心电图改善总有效率，左室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左室舒张早期快速充盈峰/舒张晚期(心房收缩)充盈峰((E/A)比值、每分钟搏出量（SV）均明显改善，中医症状疗效积分、心衰生活质量评分（LHFQ）、Lee氏心衰计分、6分钟步行距离(6MWT)、6个月再住院率、病死率改善明显，改善了CHF患者心功能分级，改善了患者胸(闷)痛、气短、乏力、心悸、双下肢水肿等临床症状，增加了患者运动耐量。益气活血利水法联合运动康复治疗慢性心力衰竭合并脑梗死急性期的临床研究，Lee氏计分、日常生活活动能力指数(Barthel)、LVEF均有明显改善。治疗老年慢性心力衰竭的临床研究显示总有效率为90.57%[10]。联合针灸，在心功能指标、6MWT、明尼苏达心力衰竭生活质量量表(MLHFQ)等方面均有显著改善，降低利尿剂的服用率。可对患者降钙素基因相关肽(CGRP)升高和内皮素(ET)降低产生良好的影响。血清TNF-α IL-6含量明显降低。血N端B型脑钠肽前体（NT-pro BNP）水平，随着患者年龄增长与患者预后，6个月病死率呈负相关，对改善慢性心衰患者长期预后有积极的影响。
用药规律回顾性研究中药共计2109味次，涉及96种。中药使用频率依次是茯苓、黄芪、当归、丹参、白术、川芎、桂枝、益母草、泽泻、薤白、人参等，中药功效以益气、活血、利水、温阳、化痰为主。益气活血利水法的代表方剂为参草通脉颗粒，是经过四十余年长期临床实践总结得出的治疗慢性心衰的经验方。参草通脉颗粒由黄芪、人参、茯苓、益母草、葶苈子、三七、丹参、红花等组成，具有益气活血、利水通脉的功效。其中黄芪、人参为君药，补心脾肺气阴，升阳利水退肿；丹参、红花、三七、茯苓为臣药，辅助君药补脾益气宁心，活血止痛，利水渗湿；益母草活血，祛瘀，利水，为佐药。葶苈子为使药，降肺定喘，利水退肿，入肺与膀胱经，使祛邪有出路。
3 慢性心衰疾病中医临床辨识的现代生物学基础研究
3.1益气活血利水法论治慢性心衰对心肌能量代谢的影响研究
基于“心脑肾轴”理论探究补肾活血方对心肌线粒体能量代谢[11]，二磷酸腺苷（ADP）、心肌肌钙蛋白I（cTnI）表达下降，ADP是体内最重要的诱导血小板聚集的物质，ADP与磷酸根反应，吸收能量，会生成三磷酸腺苷（ATP），ATP表达升高。益气活血复方对心肌组织核呼吸因子-1（NRF-1）、过氧化物酶体增殖活化受体γ辅助活化因子1α（PGC-1α）、线粒体转录因子A（mtTFA）mRNA及蛋白表达升高[12,13,14]，可通过激活与心肌能量代谢有关的通路，增加线粒体的产能。Ca2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶活性及线粒体蛋白浓度显著上升。增加左室内压变化速率（±dp/dt max）、心肌线粒体肌酸激酶（mi-CK mRNA）及蛋白表达，改善ATP转运穿梭效率[15],修复心衰心肌能量代谢。
3.2益气活血利水法论治慢性心衰对心肌间质重构的影响研究
参草通脉颗粒对慢性心力衰竭大鼠心室重构的影响[16]，心肌基质金属蛋白酶-2（MMP-2）蛋白含量、MMP-2 mRNA表达显著降低。金属蛋白酶组织抑制物-2（TIMP-2）、金属蛋白酶组织抑制物-1（TIMP-1）的mRNA和蛋白表达显著升高。补肾活血复方干预klotho蛋白对心室重构的影响[17]，升高心肌组织、肾脏组织klotho mRNA与蛋白表达。不同中药复方对心肌Ⅰ、Ⅲ型胶原表达升高[18]，它们是构成心肌胶原网络的主要成分。益气活血复方联合运动疗法对心肌组织基质金属蛋白酶-1（MMP-1）降低[19]，心肌组织基质金属蛋白酶（MMP-9）mRNA、蛋白表达明显下降[20]。对Wnt通路抑制因子表达的影响，大鼠血清中Dickkopf-1（DKK1）、分泌型卷曲相关蛋白1（sFRP1）和Wnt抑制因子-1（WIF1）水平升高。
3.3 益气活血利水法论治慢性心衰对心肌交感神经重塑的影响研究
血管紧张素转化酶2（ACE 2）蛋白含量及ACE 2 mRNA表达显著升高。血管紧张素Ⅱ（AngII）、血清肾素活性（PRA）、血管紧张素受体1（AT1 mRNA）、细胞外调节蛋白激酶2（ERK2）、蛋白激酶C（PKC）含量、钙/钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)均降低[21]，降低血清中血栓烷素B2（TXB2）、降纤酶原抑制物（PAI-Ⅰ）的水平[22]，降低血小板活化作用。PKC跨核膜传递信息，导致细胞增生或核变。中药联合运动干预[23]心肌酪氨酸羟化酶（TH）、去甲肾上腺素转运蛋白（NET）含量、心肌组织中生长相关蛋白（GAP-43）基因及GAP-43蛋白表达均下降。TH和NET合成和分泌增多，会使机体代谢亢进和交感神经兴奋性增高；血浆中去甲肾上腺素（NE）显著下降，乙酰胆碱（ACH）明显升高，减弱心肌收缩力；甲状腺激素（TH）呈下降趋势, 胆碱乙酞转移酶（Ch AT）呈上升趋势[24]。
3.4 益气活血利水法论治慢性心衰对肾脏组织影响的研究
补肾活血方对肾组织水通道蛋白2（AQP2）的影响[25]，水孔蛋白位于细胞膜上，在细胞膜上组成“孔道”，可控制水在细胞的进出，就像“细胞的水泵”，对抗利尿激素，作出重吸收反应，肾组织AQP2表达降低。升高肾脏组织klotho mRNA与蛋白表达。对骨桥蛋白（OPN）的影响[26]，肾组织中OPN蛋白及mRNA表达水平显著降低，通过与血管内皮和平滑肌细胞表面的受体相互作用而介导细胞粘附，增殖和迁移,进而参与血管内皮损伤。
3.5 益气活血利水法论治慢性心衰对内质网应激的影响研究
内质网应激分子CHOP、应激活化蛋白激酶（JNK）、葡萄糖调节蛋白78（GRP78）、转化生长因子（TGF-β1）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶12（Caspase-12）表达明显下降和SERCA2a的表达明显升高[27]，CHOP是转录因子C/EBP的同源蛋白，可以显性负抑制的方式抑制转录因子C/EBP和LAP，细胞内质网应激，可以诱导CHOP表达，CHOP可抑制细胞周期从G1到S期的转换，介导程序性的细胞死亡即细胞凋亡。JNK信号转导通路可促进细胞凋亡，Caspase-12亦是细胞凋亡的执行因子，GRP78在蛋白质折叠和转运过程及内质网应激反应中发挥作用，TGF-β1在细胞增殖、分化发挥重要调控作用，TNF-α是引起细胞死亡(凋亡)的细胞因子。
4 小结
综上所述，从中医整体观出发，“五脏三焦一体论”防治慢性心衰疾病是源自古典医经的独特创见，在医学界被广泛重视和运用。遵照气虚为本，津血同源，痰瘀同源，根据慢性心衰病患者体质差异、脏腑偏颇导致气虚、血瘀、水停为患的特点，通过对现代科学内涵的系统阐释，表征识别和生物学识别干预方法的优化和评价等技术途径，确立了“气”、“血”、“津液”的物质基础的病理改变在慢性心衰中医发病机制和治疗中核心地位，倡导了中医界从“五脏三焦一体论”认识慢性心衰病的发生、发展、转归和防治规律，为慢性心衰疾病的中医临床辨识提供了循证医学证据，充实和发展了慢性心衰病中医防治策略。
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