基金项目：
佛山市医学类科技攻关项目(编号:201308245)
罗蓓梁少珍梁勇前：
佛山市顺德区第一人民医院广东佛山528300
岑艳冰：
佛山市顺德区大良医院广东佛山528300
西格列汀与吡格列酮分别联用二甲双胍治疗肥胖型2型糖尿病的成本-效果研究
罗蓓梁少珍岑艳冰梁勇前
COMPARATIVE STUDY ON COST-EFFECTIVENESS OF SITAGLIPTIN AND PIOGLITAZONE RESPECTIVELY COMBINED WITH METFORMIN ON OBESE TYPE 2 DIABETIC MELLITUS (T2DM)
LUO Bei, LIANG Shaozhen, CEN Yanbing, et al
【摘要】目的
比较西格列汀与吡格列酮分别联用二甲双胍治疗肥胖型2型糖尿病的成本-效果对比。方法
60例2型糖尿病肥胖患者在服用二甲双胍片的前提下，随机分为西格列汀组（n=30）和吡格列酮组（n=30），分别给以西格列汀片与吡格列酮片口服，检测入组时和治疗12周后两组医疗费用、糖化血红蛋白、空腹及餐后血糖水平、低血糖例数、体重指数等数据。结果
治疗12周后，西格列汀组患者的糖化血红蛋白、空腹及餐后血糖水平与吡格列酮组比较无统计学差别，两组均无低血糖的发生，但在体重指数和医疗费用产生的成本-效果有统计学差异。结论西格列片汀联用二甲双胍片治疗肥胖型2型糖尿病的成本-效果优于吡格列酮片联用二甲双胍片。
【关键词】西格列汀吡格列酮二甲双胍肥胖型2型糖尿病成本-效果
【Abstract】Objective
To explore the cost-effectiveness of sitagliptin and pioglitazone respectively combined with metformin in treatment of obese type 2 diabetic mellitus (T2DM). Methods
60 cases of T2DM administered with metformin were randomized into the sitagliptin group (n=30）and the pioglitazone group (n=30), which were treated with sitagliptin and pioglitazone respectively. Data including medical expenses, glycosylated hemoglobin A1c, fasting and postprandial blood glucose levels, the number of cases of hypoglycemia, BMI in the two groups before and after 12 weeks of the treatment were analyzed and compared between the two groups. Results
After 12 weeks of the treatment, there was no significant difference in glycosylated hemoglobin A1c, fasting and postprandial blood glucose levels between the two groups. No hypoglycemia occurred in the two groups. But there was significant difference in BMI and cost-effectiveness of medical expenses between the two groups. ConclusionThe cost-effectiveness of sitagliptin with metformin in treatment of T2DM is superior to that of pioglitazone with metformin in treatment of T2DM.
【Key words】 Sitagliptin; Pioglitazone; Metformin; T2DM; Cost-effectiveness
【Author′s address】The First People´s Hospital of Shunde District, Foshan 528300, Guangdong Province, China
doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.07.017
随着经济的迅猛发展，人们的生活和生产水平都得到了巨大的提高，但是，生活和饮食方面的习惯都变得越来越糟糕，接踵而至的就是健康水平的显著降低，各种疾病的发生概率逐渐升高，疾病发生的年龄逐渐趋于年轻化［1］。根据国际糖尿病联盟的2013年最新数据，全世界现有3.82亿糖尿病患者，其中我国糖尿病的患病人数为9840万，已代替印度成为全球糖尿病患者最多的国家［2］。糖尿病渐进性逐步恶化的并发症将极大损害眼、心、脑、肾等靶器官，这些并发症严重影响患者的生活质量，是致残、致死的重要原因之一［3］。从上述流行病学研究来分析，治疗糖尿病对于现在的中国意味着任重道远。在糖尿病患者当中，以2型糖尿病为主。针对2型糖尿病的治疗，各指南均推荐首选二甲双胍，但二甲双胍治疗不达标需联用药物时，每个指南又各有不同的联用方案［4-6］，目前胰岛素增敏剂和二肽基肽酶IV抑制剂均能与二甲双胍联合。本研究以药效学为基础，从药物经济学角度出发，比较西格列汀片与吡格列酮片分别联用二甲双胍片在治疗肥胖性2型糖尿病的成本-效果，现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料选择2013年5月~2014年2月我院收治的肥胖性2型糖尿病患者60例，均符合WHO1999年提出的2型糖尿病诊断标准，年龄均>18岁且<60岁，体重指数≥28 kg/m2。所有患者均在二甲双胍使用超过12周但血糖控制不达标，均排除已加用其他口服降糖药物和胰岛素。所有受试者了解研究过程，均签署知情同意书并自愿坚持治疗方案至该试验结束。该研究为随机对照试验，60例患者按照所用药物随机分为西格列汀组（A组）和吡格列酮组（B组）各30例。2组性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义（p>0.05），具有可比性。2组一般资料见表1。
1.2方法在严格控制饮食的基础上，A组给予西格列汀100 mg,qd + 二甲双胍500 mg,tid,B组给予吡格列酮30 mg,qd + 二甲双胍500 mg,tid，观察12周，详细记录医疗费用、糖化血红蛋白、空腹及餐后血糖水平、低血糖例数、体重指数等数据。其中西格列汀商品名为捷诺维，规格为100 mg/片，国药准字J20120058，零售价为9.30元/片；吡格列酮商品名为艾可拓，规格为15mg/片，国药准字J20090133，零售价为6.71元/片；二甲双胍商品名为格华止，规格为500 mg/片，国药准字H20023370，零售价为1.46元/片。
1.3疗效标准血糖控制在WHO1999年提出的糖尿病患者血糖的控制标准良好范围内，即空腹血糖控制在4.4～6.1 mmol/L，餐后2 h血糖控制在4.4～8.0 mmol/L，糖化血红蛋白控制在7%以下。
1.4成本确定成本是药物经济学评价中的基本要素，是指某一特定非药物治疗方案或药物治疗方案所消耗资源的总价值，包括直接成本、间接成本和隐性成本［7-8］。其中直接成本指预防、诊断和治疗疾病所消耗的一切费用。由于间接成本和隐性成本牵涉到很多不确定因素，所以本次研究从患者治疗产生的直接成本角度出发，仅考虑每位患者治疗所产生的药费和平均住院费用。(参考本院2014年药品价格和平均的住院费)。
1.5统计学方法对于收集的数据，用spss13.0软件进行数据处理。计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，p<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1效果评价在A组患者中，血糖达标27例，达标率90?0%，B组患者中，血糖达标26例，达标率86.67%。两组达标率经卡方检验，差异无统计学意义（p>0.05）。
治疗过程中，两组均无低血糖的不良反应。A组体重指数
下降，说明药物对A组人群的体重有一定程度的下降，B组的体重指数变化不大，说明药物对B组人群的体重无作用。两组体重指数变化经过t检验，差异有统计学意义（p>0.05）。所有治疗前后的数据见表2。
2.2成本评价西格列汀规格为100 mg/片，每片价格为9.30元；吡格列酮规格为15 mg/片，每篇价格为6.71元。住院费用为每天141元。A组平均住院10天，B组平均住院12天。A组药费为1 149.12元，住院费为1 410元；B组药费为1 495.20元，住院费为1 692元。A组总成本为2 559.12元，B组总成本为3 187?20元。
2.3成本-效果分析成本-效果分析旨在选择达到某一治疗效果是费用最低的药物或治疗方案，而成本-效果比将二者有机结合在一起，表示单位效果所花费的成本。A、B组成本-效果分析详见表3。
2.4敏感度分析考虑到药品价格及用药剂量的变动可能影响成本-效果分析的结果，作者假设药费减少10%，住院费增加5%，进行敏感度分析，结果详见表4。由表4分析可见，敏感度分析与成本-效果分析结果一致，说明成本-效果分析结果可靠。
3讨论
对于肥胖型2型糖尿病患者的联合用药治疗，要从以下三个方面来评价，一方面要关注药物的降糖效果，另一方面要关注药物相互作用及联用后对患者产生的长远影响，如体重增加、出现低血糖等情况，第三方面就要关注长期联合用药治疗所产生的医疗成本，是否在成本最小的情况下，获得最好且最安全的降糖效果。研究中的三种药物，西格列汀通过选择性抑制DPP-IV活性，减少体内GLP-1降解，从而延长GLP-1作用时间，促进胰岛素分泌，降低血糖，保护β细胞功能，除了这些作用，另有研究表明［9-10］ 西格列汀除了能降低血糖，增加胰岛素分泌，还能改善胰岛素抵抗。吡格列酮作为胰岛素增敏剂，通过提高外周和肝脏对胰岛素的敏感性而控制血糖，还可减轻肥胖性2型糖尿病患者胰岛α细胞胰岛素抵抗的作用［11］，但作为胰岛素增敏剂，不可避免造成水钠潴留导致体重的上升。二甲双胍是肥胖乃至超重2型糖尿病患者的首选药，其特殊作用机制是不刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，不受累于胰岛功能与细胞作用，降低空腹、餐后血糖和糖化血红蛋白，还能减轻体重，降低心血管意外的风险［12］。目前有多个临床试验表明，西格列汀或吡格列酮和二甲双胍合用可以有效降低2型糖尿病患者HbAlc、空腹血糖和餐后血糖［13-14］。
对于所有的降糖药物的研究，低血糖是最常见的不良反应。西格列汀在临床应用中相对于其他口服降糖药物的主要优势就是不会产生低血糖反应［15］。另，自从美国糖尿病协会(ADA)和欧洲糖尿病协会(EASD)达成共识，DPP-IV抑制剂在糖尿病治疗指南中有快速的进展，西格列汀作为治疗2型糖尿病使用二甲双胍治疗之后二线降糖药物，有着无明显诱发低血糖、体重增加、心脑血管疾病及胰腺相关疾病的优势［16］。而对于吡格列酮来说，国家食品药品监督管理局(SFDA)于2009年发布文件通知，要求吡格列酮说明书增加心血管风险黑框警告，增加骨折、黄斑水肿等安全性风险信息［17］。同时，要求其生产企业主动跟踪吡格列酮制剂的临床应用安全情况。可见，从对患者安全角度考虑，西格列汀的安全性较高。此外，由于DPP-IV抑制剂类药物在降糖疗效方面具有优秀表现，所以在降低糖尿病带来的直接医疗费用之外．还可能同时控制由于并发症而产生的额外支出［18］。
分析本次研究结果，成本-效果比的差异有统计学意义，A组总成本为2 559.12元/人，B组为3 187.20元/人，A组成本-效果比为28.43低于B组的36.77。采用更进一步的敏感度分析，结果显示A组的成本-效果比依然低于B组。从药效学与药物经济学方面考虑，西格列汀与吡格列酮分别联用二甲双胍均是安全的，但西格列片汀联用二甲双胍片对2型糖尿病肥胖患者来说获益相对更大，是一种更有效、更经济的用药方案。
［1］池莲祥，李丽，汪小娟，等．糖尿病与肝脏疾病的相互影响［J］．现代医院，2014，6（14）：34-36．
［2］INTERNATIONAL DIABETES FEDERATION. Diabetes Atlas 6th Edition，2013 Update.
［3］郑信华，池莲祥，滕雅萍，等．初诊2型糖尿病代谢状态及慢性并发症与肥胖程度的相关性研究［J］．现代医院，2014，7（14）：49-51．
［4］American Association of Clinical Endocrinologists.Comprehensive Diabetes Management Algorithm 2013.published in Endocr Pract. 2013,19 (Suppl 1):1-48.
［5］International Diabetes Federation. Global Guideline for Type 2 Diabetes,2012.
［6］中华医学会糖尿病分会.中国糖尿病防治指南（2013年版）［J］.中华糖尿病杂志，2014，6（7）：447-498.
［7］顾海，李洪超．药物经济学成本一效果分析应用的相关问题探讨［J］．中国药房，2004，11（15）：574-676．
［8］高林竹，刘新社．口服降糖药的经济学研究方法概述［J］．中国执业药师，2010,7(1)：30-33．
［9］孙娟，李伟．西格列汀治疗对2型糖尿病患者胰岛素抵抗的影响［J］．中国老年学杂志，2013，8（33）：1886-1887．
［10］CHARBONNEL B,KARASIK A,LIU J,et al.Efficacy and safety of the dipeptide peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone［J］.Diabetes Care,2006，29(12):2638-43.
［11］杜瑞琴，李宏亮，杨文英，等. 吡格列酮对胰岛α细胞胰岛素抵抗的影响［J］.中华内分泌杂志，2008,24（1）:29-33.
［12］陈欢欢.二甲双胍50年进程［J］.国际内科学杂志，2008，35（10）：573-577.
［13］DORMANDY J，BHATTACHARYA M,VAN TROOSTENBURG DE BRUYN AR,et al.Safety and tolerability of pioglitazone in high-risk patients with type 2 diabetes:an overview of data from PROactive［J］.Drug saf,2009,32(3):187-202.
［14］邹大进. 二肽基肽酶Ⅳ抑制剂西格列汀上市七年循证证据回顾［J］.中华糖尿病杂志.2014，6（1）：61-64.
［15］DEROSA G,RAGONESI PD,FOGARI E,et al.Sitagliptin added to previously taken antidiadetic agents on insulin resistance and lipid profile:a 2-year study evaluation［J］.Fundam Clin Pharmacol,2012,2:10-11.
［16］MONAMI M,IACOMELLI I,MARCHIONNI N,et al.Dipeptydil peptidase-4 inhibitors in type 2 diabet：a meta-analysis of randomized clinical triats［J］.Nutr Metab Cardiovasc Dis,2010,20：224-235.
［17］杨兴华，李婧楠，曾勍婕.吡格列酮不良反应国内外研究现状［J］.药品评价，2012,9（23）：6-9.
［18］母义明.DPP-4抑制剂类药物在2型糖尿病管理中的药物经济学评估［J］.中华内分泌代谢杂志，2014,6（30）：541-544.