巩方鑫 吴小候
重庆医科大学临床学院，重庆 400016
[摘要] 肾癌是泌尿系统的常见病和高发病，在恶性肿瘤中肾癌的发病率也占有很高的比重，故而肾癌的治疗，尤其是转移性肾癌的治疗受到大家越来越多的关注。目前分子靶向药物的问世极大改善了肾癌的治疗效果，其中阿西替尼也被FDA批准用于治疗转移或晚期肾癌。该研究将对阿西替尼治疗转移性肾癌的治疗原理、治疗效果、安全性进行阐述，探讨阿西替尼治疗转移性肾癌的研究现状，从而更好的帮助临床医生制定治疗方案。
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关键词 阿西替尼；转移性肾癌；治疗现状
[中图分类号] R737 [文献标识码] A [文章编号] 1674-074２（２０１4）05（a）－０190-03
[作者简介] 巩方鑫（1988.10-），男，重庆人，研究生，研究方向：泌尿系肿瘤。
[通信作者] 吴小候（1954-），男，重庆人，教授，博士生导师，研究方向：泌尿系肿瘤，E-mail：wuxiaohou80@hotmail.com。
肾癌（肾细胞癌，renal cell carcinoma，RCC）是起源于肾实质中泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，是一种严重危害人类健康的恶性疾病。在美国，男性中肾癌发病率在恶性肿瘤中排第7位，女性中肾癌发病率排第12位[1]。而在我国，根据一项2003—2007年的调查显示肾癌发病占全部恶性肿瘤的1.56%，占肾及泌尿系统其他癌发病的77.24%，其中男性肾癌发病率是女性的1.8倍，城市是农村的5.2倍[2]。随着医疗技术的发展，大部分早期肾癌患者的病情均得到了明显的改善，而晚期肾癌的治疗效果却差强人意。目前分子靶向药物的出现极大的改善了晚期肾癌患者，尤其是转移性肾癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）患者的治疗效果[3-6]。作为一种重要的治疗转移性肾癌的分子靶向药物，阿西替尼已于2005年由FDA正式批准用于治疗转移或晚期肾癌。该研究文将从治疗原理、治疗效果、安全性等方面来介绍阿西替尼的临床应用价值，以期能够为广大临床医务工作者提供帮助。
1 阿西替尼治疗原理
肾癌中大部分是透明细胞来源，通常伴随有希佩尔-林道（Von Hippel-Lindau，VHL）基因功能的缺陷，进而导致血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）途径的调节功能失调，从而能够抑制肿瘤细胞凋亡并促进肿瘤组织血管增生。阿西替尼是一种小分子吲唑衍生物，正是一种强有力的第二代VEGF受体（VEGF receptor，VEGFR）抑制剂，它可以选择性的作用于VEGFR1，VEGFR2和VEGFR3，抑制VEGF介导的内皮细胞增殖和存活，从而起到抑制肿块生长和癌症进展的作用[7]。在使用小鼠建立的多种肿瘤模型里面，阿西替尼的抗肿瘤作用也可以表现在减少肿瘤组织的血管生成、血液灌注和缩减肿瘤大小。而实验说明，要实现这些作用，往往需要血浆中的药物浓度达到一定的剂量浓度范围，并且其作用效果往往具有剂量依赖性[8]。
2 阿西替尼治疗转移性肾癌
2.1 治疗效果
一项Ⅱ期临床实验研究了用阿西替尼去治疗一些前期由细胞因子治疗，并且治疗失败的转移性肾癌患者，而这项研究充分肯定了阿西替尼的治疗效果[9]。该研究中，患者服用阿西替尼治疗，每日两次（bid）,每次5mg，除非出现患者不能耐受治疗或疾病发生进展则治疗中止。疾病的治疗效果以调查的方式进行，每8周检测一次。在2003年10月—2004年4月这段时间内，总共52例患者接受了阿西替尼的治疗，其中23例（44%）患者表现出了较明显的客观缓解，其中有2例患者甚至达到了完全缓解；有22例（42%）患者在调查期内保持病情稳定，而有8例患者对于阿西替尼的治疗并没有明显反应。调查结果显示病人的中位疾病恶化时间达到了15.7个月，中位总生存期（overall survival，OS）为29.9个月。
基于阿西替尼对于细胞因子难治性疾病具有较强的治疗效果，因此它被用于治疗很多索拉非尼治疗失败的肾癌患者。一项Ⅱ期临床试验纳入了62例肾癌患者，其中有18例患者（29%）曾经至少2次使用过抗血管生成药物治疗。所有的病人在前期治疗过程中均接受过索拉非尼的治疗[10]，该次治疗采用阿西替尼5 mg bid，其中33例（53%）患者在治疗过程中服药剂量逐步增大至7 mg和10 mg bid。治疗结束后结果显示，14例患者（23%）疾病得到部分缓解，11例（18%）患者病情达到稳定，并且最后治疗结果显示患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）达到7.4个月，OS为13.6个月。该项研究结果显示阿西替尼可以用于治疗酪氨酸激酶抑制剂难治性的肾癌患者。
在一项从2008年9月—2010年7月的Ⅲ期临床试验中，将723名患者随机分成阿西替尼组（n=361）和索拉非尼组（n=362）[11]。该研究允许患者先前已接受过一组肾癌治疗药物的前期治疗，包括：细胞因子治疗、酪氨酸激酶抑制剂治疗、贝伐单抗治疗或者哺乳动物雷帕霉素抑制剂（mTORi）治疗。该项研究结果显示，阿西替尼可以提高患者的PFS 5~7个月。而研究结果说明，在以客观缓解率（objective response rate，ORR）、PFS和客观缓解（objective response，OR）为治疗效果评价标准的情况下，阿西替尼优于索拉非尼。计算结果显示，通过阿西替尼和索拉非尼治疗的PFS分别为6.7个月和4.7个月，而他们的ORR分别为19%和9%（P=0.0001）。
鉴于患者的临床预后与初始治疗方案有关，多项研究分别报道了初始治疗选用细胞因子（n=251），舒尼替尼（n=389），贝伐单抗（n=59），替西罗莫司（n=24）的治疗方案[11-12]。而最具有统计学意义的结果来自于患者初次治疗选用细胞因子的治疗方案（P<0.0001）。在这项研究中，索拉非尼的PFS达到了6.5个月，这个结果已经超过了以前用索拉非尼作为首次治疗用药的记录。而阿西替尼治疗方案却达到了12.1个月的PFS（HR=0.464[0.318-0.676]；P<0.0001）。
2.2 安全性
虽然有研究报道阿西替尼的安全性要优于索拉非尼，并且有报道显示在研究过程中因为其药物毒副作用而退出研究的患者数量是用索拉非尼治疗的一半[11]，但阿西替尼的药物安全性仍然是广大医务工作者及患者最关心的问题之一。
报道显示，单独使用阿西替尼时，最常见的不良反应是高血压、疲劳、胃肠道毒性[9, 13]。这些都是可预知的治疗副反应，是由阿西替尼的药物作用机理决定的。阿西替尼治疗绝大多数的副反应都可以通过调整药物剂量、对症支持处理来解决，对于出现高血压的患者只要用抗高血压药物就可以解决。
在西方一项对于细胞因子难治性的肾癌患者的研究中，最常见的副反应包括腹泻、高血压和疲劳，其发生率分别为60%、58%和52%[9]。而最常见的3~4级不良反应为高血压，腹泻和疲劳，其发生率分别为15%、10%和8%，但是该项研究没有统计到阿西替尼治疗中3~4级的血液系统毒性。且只有4例患者报道了治疗相关的蛋白尿，但均为1~2级。而在另外一项52例患者的研究中，只有10例患者因为治疗相关的副反应而中止治疗[9]。
在索拉非尼难治性的患者中，阿西替尼最常见的治疗副反应为疲劳，腹泻，厌食和高血压，其发生率分别为77%、61%、48%和25%[13]。而药物原因引起的3~4级的副反应包括手足综合症（HFS；16.1%），疲劳（16.1%），高血压（16.1%），呼吸困难（14.5%），腹泻（14.5%），脱水（8.1%）和低血压（6.5%）。在62例患者中，却有22例患者因为药物副反应而中止治疗。
在一项日本的研究中报道[14]，阿西替尼常见的治疗相关副反应包括手足综合症，高血压，腹泻和声音嘶哑，其发生率分别为73%、66%、66%和53%。研究中总共有18例患者因为蛋白尿而被迫降低药量或中止治疗。
以上的研究说明阿西替尼的连续给药和恒定剂量给药，患者均具有良好的耐受性。并且有研究报道过患者连续服药超过3年而并无累积毒性[9]。
3 治疗展望
阿西替尼作为一个强有力的高选择性VEGFR-1，-2和-3抑制剂，具有很强的降低肿瘤血管生成和肿瘤组织血液灌注的作用，并且在治疗细胞因子难治性和索拉非尼难治性mRCC患者时具有强烈的抗肿瘤作用。而且大量研究证明了阿西替尼并不具有累积毒性，且治疗过程中的绝大多数副反应为轻度或中度，患者具有良好的耐受性[9-14]。
早期的临床试验中，阿西替尼因为其优于索拉非尼的治疗效果而作为重要的治疗转移性肾癌的二线药物。不过阿西替尼和依维莫司（mTORi，难治性mRCC的推荐药物）治疗作用的比较仍然不为人知。而在药物的联合应用治疗方面，TKI-TKI联合治疗与TKI-mTORi联合治疗的结果并无明显异常[15]。不过，即使近年来新的药物不断出现，内在性耐药的患者的预后仍然很差[16]，而这就有赖于需要新的治疗方法的出现。
无论如何，AXIS的研究证实了TKIs在治疗肾癌方面的巨大作用。而阿西替尼作为TKI中的重要药物，经常作为二线药物的推荐用药。而近期的临床试验证明，阿西替尼也具有作为mRCC的一线治疗用药的可能。
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（收稿日期：2014-01-20）