侯开娟
莱州市人民医院血液科 山东省莱州市 261400
【摘 要】目的：比较硼替佐米联合环磷酰胺和地塞米松（PCD） 与VAD 传统化疗方案治疗Ⅲ 期多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM） 的疗效及不良反应。方法：20 例MM 患者， 临床分期均属于Ⅲ期。10 例患者选择硼替佐米联合环磷酰胺和地塞米松治疗4 个疗程， 10 例患者选择VAD 方案治疗4 个疗程。采用EBMT 标准判定疗效， 并按WHO 标准判断不良反应。结果：（1）PCD 组： CR40.00% （4/10）， PR30.00% （3/10），MR 30.00% （3/10）， 总有效率为100%，（2）VAD 化疗方案组：PR33.00% （3/10），MR 20.00% （2/10）， PD20.00% （2/10）， SD30.00% （3 /10）， 总有效率为50% 检验结果显示，两组方案对于Ⅲ期多发性骨髓瘤患者的总疗效差异有显著性（P<0.05）。与VAD 化疗方案相比，PCD 方案副作用轻微， 包括胃肠道反应、末梢神经炎、全身乏力等， 无严重血液学毒性及心脏毒性， 安全性较好。结论：硼替佐米联合环磷酰胺和地塞米松（PCD）是治疗Ⅲ期MM 患者的有效化疗方案。该方案不良反应轻微，疗效显著。
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关键词 Ⅲ期多发性骨髓瘤；硼替佐米；环磷酰胺；地塞米松
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）一种浆细胞恶性增殖性疾病，由于克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（ 也可不分泌），引起骨痛、贫血、肾功能不全、感染及高钙血症等。由于临床症状不典型漏诊误诊率高，诊断时往往分期较晚，该病主要治疗手段是化疗，自2003 年5 月一种新型的靶向治疗药物硼替佐米（bortezomib） 在美国被批准用于复发、难治性MM 的治疗，取得了令人鼓舞的效果[1]。在我国，由于硼替佐米价格昂贵且未进入医保，限制了相当一部分患者的应用，结合硼替佐米的药物规格我们设计了硼替佐米联合环磷酰胺和地塞米松的PCD方案，与VAD 方案治疗MM 的疗效及安全性比较，为Ⅲ期MM 提供了更为经济有效的治疗方案。
1 资料与方法
1.1 资料
选取我院血液科2013 年2 月至2014年12 月收治MM 患者20 例，男8 例， 女12 例。年龄56~76 岁， 平均67.5 岁。均经临床、骨髓细胞学、血沉、X 线摄片或CT、免疫固定电泳和免疫球蛋白、轻链测定等检查确诊为多发性骨髓瘤。其中IgG 型8 例，IgA 型5 例，IgD 型3 例，轻链型4 例。临床分期采用国际分期系统（international staging system，ISS）均为Ⅲ期。10 例患者选择PCD 方案治疗， 10 例患者选择VAD 方案治疗。
1.2 治疗方案
1.2.1 PCD 方案
硼替佐米1.6 mg/m2 静脉注射第1，8天，环磷酰胺300mg/m2 静脉滴注第1，15天，地塞米松30~40 mg 静脉滴注第1~4 天、第8~11 天。4 周为一疗程，共4 个疗程。
1.2.2 VAD 方案
长春新碱（VCR）0.4 mg 静脉滴注第1~4 天；表阿霉素（EPI）10 mg 静脉滴注第1~4 天；地塞米松（D）40 mg， 静脉滴注，第1~4 天，口服第9~12、17~20 天；4 周为1疗程，共4 个疗程。
1.3 疗效判定
每例患者用药前后检测血常规、血沉、肝肾功能、电解质、免疫球蛋白定量、尿轻链定量和B2 微球蛋白（B2-MG） 测定，2个疗程后行骨髓穿刺涂片检查。疗效评定标准是1998 年由欧洲血液和骨髓移植小组（European Group for Blood and BoneMarrowTransplantation ） 拟定的MM 疗效标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、微小反应（MR）、无改变（NC）、平台期（SD） 和疾病进展（PD）。完全缓解、部分缓解、微小反应之和即总有效率。同时，按世界卫生组织（WHO） 标准判断不良反应。
1.4 统计学处理
使用spss 统计软件计算PCD 组和VAD 组的治疗有效率，使用t 检验和X2 检验对两组方案的疗效进行比较，P<0.05，其差异有统计学意义。
2 结果
（1） 接受PCD 方案治疗后，CR40.00% （4/10），PR30.00% （3/10），MR30.00% （3/10）， 总有效率为100%， 病情均获得不同程度的缓解，骨骼疼痛及贫血症状、代谢指标等均得以改善。治疗前与总疗程结束后相关指标的变化详见表1。VAD 化疗方案组PR 33.00% （3/10），MR 20.00% （2/10），PD20.00% （2/10），SD30.00% （3/10），总有效率为50%。经统计学分析，两组总有效率之间差异有显著性（X2=6.667，P=0.033）。
（2）由表1 可以看出，PCD 组疗效明显优于VAD 组， B2-MG 下降值及M蛋白下降值两组间差异均有统计学意义（P<0.05）；而血红蛋白上升值及骨髓瘤细胞下降值虽PCD 组优于VAD 组，但由于例数较少，差异无显著性（P>0.05）。
（3）PCD 组不良反应轻，无明显胃肠道反应以及心肌、肝脏损伤等毒性反应，2 个疗程后指端麻木发生率高，但程度较轻，1 例发生肺内感染，骨髓抑制不明显，仅1 例轻度白细胞及血小板下降。患者出现的不良反应经对症治疗后均明显减轻或消失。与VAD 组相比，PCD 组血液及非血液毒性较轻，而VAD 组血液毒性及神经毒性都较大。两组不良反应的发生情况详见表2。
3 讨论
多发性骨髓瘤自然病程具有高度异质性，中位生存期3-4 年，主要治疗手段是化疗，但Ⅲ期患者肿瘤负荷量大，平均生存期约29 个月，传统的VAD 方案有一定的疗效，但心脏毒性及末梢神经损伤大，且地塞米松剂量大，具有诱发或加重感染的副作用，严重的感染往往导致治疗中断甚至使患者死于感染。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，为新型靶向多发性骨髓瘤的治疗药物， 通过抑制泛素- 蛋白酶体途径上的一些目标蛋白的降解而发挥作用。同时上调促凋亡bax，增加细胞色素C 依赖性凋亡。该药物同时能抑制血管生成和下调细胞黏附分子的表达[2-4]，同时降解核因子JB（Nuclear factorJB，NFJB） 的P50 亚单位IJb 和P105 前体，抑制NFJB 活化从而抑制IL-6 的转录与分泌[5]。该药2003 年已获FDA 批准用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。2005 年硼替佐米于中国上市，大大改善了我国MM 患者的疗效。本研究将硼替佐米联合环磷酰胺和地塞米松用于病情较重的Ⅲ期患者。使7 例患者均获得了不同程度的缓解，有效率达到100%，疗后患者骨髓瘤细胞、M 蛋白和β2-MG 较治疗明显下降，而且在治疗的最初下降的最为明显，随着疗程的增加骨髓瘤细胞、M蛋白和β2-MG 呈进行性的下降趋势。与传统的VAD 方案相比疗效大大改观。同时对两个不同方案发生的不良反应进行了观察，体会如下PCD 方案最常见的不良反应为周围神经病变，表现为肢端麻木，感觉异常，无运动障碍。随着疗程的增加周围神经病变程度加重，应用维生素B1 及B12 治疗有效；白细胞及血小板减少也不少见，为Ⅰ ～ Ⅱ级，多在10 天左右恢复，无需调整药物剂量。本临床资料证实，与VAD 方案相比，PCD 方案是一种新的安全、有效的治疗手段。副作用轻微，患者易耐受，尤其是心脏毒性及严重的血液学毒性均未观察到，提示该方案在MM 患者尤其是高龄、有严重心肌损害和肾功能不全的患者中应用的安全性。硼替佐米的出现为多发性骨髓瘤的治疗提供了新的方向，但由于其价格昂贵， 还不能广泛应用于基层患者。本方案联合环磷酰胺和地塞米松，提高了单位体表面积的硼替佐米的用量，但每疗程硼替佐米药物用量减少，明显降低的患者的经济支出，且疗效显著，但病例数少，仍需继续积累经验，使将来的系统评估能真正有证可循，以更好地证明硼替佐米为主的联合化疗的疗效。在尽可能降低患者经济支出的同时，提高患者的生存质量，更好地改善患者的预后，为患者带来更多的生存希望。
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参考文献
[1] Richardson PG， Anderson K C .Multiplemyeloma[M].London：RemedicaPublishing，2004，64.
[2]HIDESH IMA T，RICH ARDSON P，CHAUHAND，etal.The pro teasome inhibitor PS- 341 in hibit sgrowth，induces apo pto sis， and overcomes drug re sistance in humanmultiple myeloma cells[J].Cance rRes，2001，61 ：3071 -3076.
[3]HIDESH IMA T，MITSIADES C，AKIYAMAM，etal.Mo lecular mechanisms mediating antimy eloma activity.of proteasome inhibito r PS-341[J].Blood，2003，101：1530-1534.
[4]LEBLANC R，CATLEY L P，HIDES HIMA T，et al.Pro teasome inhibito r PS-341 inhibits human myeloma cellgr ow th in v iv o and pro lo ng s survival in a murine mo del[J].Cancer Re s，2002，62 ：4996-5000.
[5] BoccadoroM，MorganG，CavenaghJ.Preclinical evaluation of theproteasome inhibitorbortezomibin cancer therapy[J].Canc-erCellInt，2005，5（1）：18.
作者简介
侯开娟，女，主治医师，1998 年毕业于潍坊医学院临床医学系，从事血液内科医疗工作17 年，擅长诊治各种急慢性白血病、多发性骨髓瘤、各种原因引起的贫血、出血、溶血及恶性淋巴瘤。