关键词： 苓甘五味姜辛汤; 咳嗽; 支气管肺炎; 支气管哮喘; 慢性阻塞性肺疾病;
苓甘五味姜辛汤临床上多用于治疗迁延性咳嗽、感冒后顽咳、变异性哮喘、慢性肺源性心脏病、中晚期肺癌等。本文将近年来对于苓甘五味姜辛汤的实验室研究及临床研究进行总结,讨论苓甘五味姜辛汤的运用机制、应用趋势及其应用于老年哮喘-慢性阻塞性肺疾病(COPD)重叠综合征的可能性。
1、 苓甘五味姜辛汤的方源方解
苓甘五味姜辛汤来源于《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证治第十二》 篇第37条:冲气即低,而反更咳、胸满者,用桂苓五味甘草汤去桂加干姜、细辛,以治其咳满。原汤方为茯苓4两、甘草3两、干姜3两、细辛3两、五味半升。本证因冲气已平,不需用平冲降逆之桂枝,故于桂玲五味甘草汤中去之;因肺中寒饮又作,故加温肺散寒,化饮止咳之干姜、细辛相伍,一开一合,有利于肺气的宣降,甘草与茯苓为伍,又可培土制饮。诸药同用,使寒饮得化,肺阳得复,肺气宣降功能正常,则咳、满除也[1]。
2、 苓甘五味姜辛汤实验研究概况
2.1、 苓甘五味姜辛汤可调节肺部水液代谢
呼吸系统普遍存在液体的分泌、吸收和转运等复杂的生理和病理过程,其水液平衡有赖于肺水通道蛋白(AQPs)的参与。肺组织水通道蛋白至少有AQP-1、AQP-3、AQP-4、AQP-5、AQP-8和AQP-9 6种,其中下呼吸道的水液调节主要依赖于AQP-5[2];AQP-5位于肺泡Ⅰ型细胞的顶膜面及上气道的上皮细胞,可调节促进肺泡肺间质和肺毛细血管间的水跨膜转运,促进肺泡中多余液体的吸收及清除[3],同时,AQP-5可使气道水分泌增加,改善黏蛋白与水盐的比例,使气道黏液易于排出[4]。研究表明,环磷酸腺苷-蛋白激酶A(cAMP-PKA)信号通路与AQP的表达、运输、门控及重新分布有关[5,6]。李岩[7]发现在寒饮伏肺型哮喘大鼠中cAMP-PKA 信号通路被抑制,导致气道液体分泌失衡而发生哮喘;而苓甘五味姜辛汤能增加寒饮伏肺型哮喘大鼠cAMP、PKA、AQP-5、环磷腺苷效应结合蛋白(CREB)等基因和蛋白的表达及分泌,说明该方能通过升高机体某些基因和蛋白的表达来增加气道液体的分泌,促进肺组织细胞的修复,显着改善肺组织的病变程度,对寒饮伏肺型哮喘大鼠肺组织有显着的保护作用。但目前尚无关于苓甘五味姜辛汤通过增加AQP-5使肺泡排液增加的研究,有待进一步明确其改善肺泡充血的机制。
2.2、 苓甘五味姜辛汤可使气道黏蛋白分泌减少,保护黏膜清除功能
生理状态下,气道黏膜可分泌一层覆于气道表面的黏液,起保湿、润滑及气道防护作用[8]。黏液由气道上皮分泌的黏蛋白(MUC)、复合糖和水分组成[9,10]。在气道上皮病理状态,炎症细胞及释放的多种炎症细胞因子刺激黏膜下腺体增生肥大,导致杯状细胞增生、黏蛋白基因表达上调,引起气道黏蛋白分泌亢进、气道黏液黏稠[11,12],气道纤毛清除功能和气道局部防御功能下降,致使呼吸道感染反复迁延[13,14]。有研究显示在COPD急性发作期,患者MUC5AC mRNA表达水平迅猛增加[15],加之患者小气道杯状细胞广泛化生,故可认为杯状细胞高分泌的MUC5AC是气道高分泌的标志[16]。哮喘、COPD等肺部疾患多存在黏液分泌过量,李荣科等[17]通过观察苓甘五味姜辛汤治疗寒饮伏肺型哮喘模型大鼠MUC5AC mRNA 的表达及MUC5AC蛋白相对表达量的变化,发现苓甘五味姜辛汤可使寒饮伏肺型哮喘模型大鼠MUC5AC降低,黏蛋白分泌趋于正常,促进感染恢复。
2.3、 苓甘五味姜辛汤可调节气道炎症反应,抑制气道重塑
炎症因子使炎症细胞黏附、游走、聚集及中性粒细胞脱颗粒,促进气道炎症反应。气道炎症反应加速气道的破坏,使气道重塑,导致气道不可逆性狭窄,进一步加重炎症反应。研究表明,气道炎症因子主要有白细胞介素(IL)-8及细胞间黏附分子(ICAM)-1,炎症反应使气道基质金属蛋白酶(MMP)-9/MMP组织抑制因子(TIMP)-1比值异常,造成气道壁细胞外基质(ECM)损坏、修复、重建、沉积及肺泡持续性损伤[18],肺纤维化、COPD、哮喘等肺部疾病皆有此病理改变[19,20,21]。苓甘五味姜辛汤可抑制IL-8及ICAM-1,使气道炎症细胞显着减少,改善气道炎症,同时,苓甘五味姜辛汤可改善MMP-9/TIMP-1比例,减少气道壁细胞外基质的降解与再生,改善气道重塑[22]。
3、 苓甘五味姜辛汤的临床应用
3.1、 苓甘五味姜辛汤对咳嗽的治疗
临床常见大量补液、急性感染及不明原因引起的亚急性及慢性咳嗽,常规治疗药物包括止咳化痰药、抗生素等,但疗效不理想,并且造成抗生素的滥用,增大患者的经济负担。苓甘五味姜辛汤为温化寒饮、宣降肺气之方,主治咳嗽痰稀、胸满等症,对大量输液、寒凉侵体引起的咳嗽咳痰及由脏腑功能失调、内邪犯肺所致的肺失宣降、肺气上逆的内伤咳嗽皆有良好疗效。张中旭等[23]研究显示,常规服用甘草片,咳嗽、咳痰症状改善率为 57.1%,服用苓甘五味姜辛汤加味治疗组有效率为94.4%,两组比较苓甘五味姜辛汤疗效更佳。吴学敏等[24,25,26]研究证实,苓甘五味姜辛汤在治疗慢性咳嗽方面效果较西医更好,不良反应更少,能有效减轻临床症状,提高治疗效果,可用作久咳的治疗。孙雪松[27]将苓甘五味姜辛汤用于感染后的咳嗽,发现治疗组的临床症状改善更明确,过程中咳嗽对生活及工作的影响更小。
3.2、 苓甘五味姜辛汤可用于支原体肺炎的治疗
有学者比照苓甘五味姜辛汤与阿奇霉素二者治疗寒饮型成人支原体肺炎的疗效,得出苓甘五味姜辛汤在治愈时间及胸部X线病灶吸收时间上较阿奇霉素明显缩短,特异性肺炎支原体-IgM阳性率明显降低[28]。
3.3、 苓甘五味姜辛汤对小儿支气管炎的治疗效果明显
黄华[29]将苓甘五味姜辛汤用于小儿喘息型支气管炎的治疗,在常规西药治疗的基础上加用苓甘五味姜辛汤,结果显示加用中药组显效率和临床总有效率较西药组显着增加。证明苓甘五味姜辛汤可减轻炎症反应、缓解临床症状,有助于疾病的转归和预后。
3.4、 苓甘五味姜辛汤治疗哮喘效果显着
周松晶等[30]通过对比加用加味苓甘五味姜辛汤与应用沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗支气管哮喘慢性持续期痰哮证的临床疗效,发现加用加味苓甘五味姜辛汤能更好地控制哮喘发作,改善肺功能,使临床症状好转、疗效增加,此作用有赖于药物对IL-4、IL-10、IL-13和IL-17等因子调节。崔正昱等[31]使用苓甘五味姜辛汤治疗儿童咳嗽变异性哮喘亦取得了良好效果;莫轶晖[32]发现苓甘五味姜辛汤对于妊娠期哮喘的改善效果明确。
3.5、 苓甘五味姜辛汤治疗COPD急性加重期疗效理想
余白桦[33]选取80例寒饮型COPD患者,对比单纯西药与联合苓甘五味姜辛汤的疗效,发现联用苓甘五味姜辛汤后临床咳嗽、咯痰、气短及喘促症状改善程度均明显高于对照组。陈为龙[34]发现,中药苓甘五味姜辛汤在改善患者动脉血氧分压(PaO2)及运脉二氧化碳分压(PaCO2)方面效果优于单纯西药组。说明苓甘五味姜辛汤在治疗COPD急性加重期疗效理想。
综上,苓甘五味姜辛汤治疗寒饮伏肺型肺部疾患效果良好,但对其机制尚不十分明确。临床上苓甘五味姜辛汤被证实可用于多种肺部疾患的治疗,但尚无在哮喘-COPD重叠综合征方面的研究。哮喘-COPD重叠综合征多发生于中老年,我国老龄化及污染严重,由此引发哮喘合并COPD的发病率上升,本病住院率及死亡率均高于单纯哮喘及COPD,患者承受痛苦极大,给家庭及社会带来沉重的经济负担,因此有极大的研究空间。苓甘五味姜辛汤在哮喘及COPD治疗上的良好效果为治疗哮喘-COPD重叠综合征提供了新的思路和方法。
[1] 陈纪藩.金匮要略[M].北京:人民卫生出版社,2011:423-5.
[2] Gomes D,Agasse A,Thiébaud P,et al.Aquaporins are multifunctional water and solute transporters highly divergent in living organisms[J].Biochim Biophys Acta,2009;1788(6):1213-28.
[3] Opescu BF,Bunyan RF,Guo Y,et al.Evidence of aquaporininvolvement in human central pontine myelinolysis[J].Acta Neuropathol Commun,2013;1(1):40-5.
[4] Boucher RC.Relationship of airway epithelial ion transport to chronic bronchitis[J].Proc Am Thorac Soc,2004;1(1):66-70.
[5] 牛陵川,李长清.cAMP-PKA 信号通路与轴突再生[J].国际神经病学外科学杂志,2007;36(28):290-3.
[6] Skroblin P,Grossmarm S,Schafer G,et al.Mechanisms of protein ki-Base A anchoring[J].Int Rev Cell Mol Biol,2010;283:235-330.
[7] 李岩.苓甘五味姜辛汤对寒饮伏肺型哮喘大鼠cAMP-PKA通路相关分子表达的影响[D].兰州:甘肃中医药大学,2016.
[8] Voynow JA.What does mucin have to do with lung disease [J]?Paediatr Respir Rev,2002;3(2):98-103.
[9] Jeffery PK,Li D.Airway mucosa:secretory cells,mucus and mucin genes [J].Eur Respir J Jul,1997;10(7):1655-62.
[10] Céline B,Meri T,Qutayba H.Airway remodelling in asthma:from benchside to clinical practice[J].Canadian Respir J,2010;17(4):85.
[11] Girodet PO,Ozier A,Bara I,et al.Airway remodeling in asthma:new mechanisms and potential for pharmacological intervention[J].Pharmacol Ther,2011;130(3):325-37.
[12] Halwani R,Al-Muhsen S,Hamid Q.Airway remodeling in asthma[J].Curr Opin Pharmacol,2010;10(3):236.
[13] Rose MC,Voynow JA.Respiratory tract mucin genes and mucin glycoproteins in health and disease[J].Physiol Rev,2006;86(1):245-78.
[14] Rogers DF.Physiology of airway mucus secretion and pathophysiology of hypersecretion [J].Respir Care,2007;52(9):1134-46.
[15] 周向东,童瑾,兰箭.慢性阻塞性肺疾病患者气道粘蛋白分子表型的研究[J].中华结核和呼吸杂志,2002;25(7):56,73.
[16] Tan YF,Zhang W,Yang L,et al.The effect of formoterol on airway goblet cell hyperplasia and protein Muc5ac expression in asthmatic mice[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2011;15(7):743-50.
[17] 李荣科,李岩,安耀荣,等.苓甘五味姜辛汤对哮喘大鼠中p-CRBP、MUC5AC mRNA的表达和蛋白相对表达量的影响[J].时珍国医药,2016;27(9):2126-9.
[18] 张培芳,辛建保,潘磊.MMP-9和TIMP-1在大鼠肺气肿模型细胞外基质重塑中的作用[J].中国医师杂志,2003;5(3):306-8.
[19] 李芳,王文林.MMP-9和TIMP-及其在肺纤维化中的作用[J].中国病原生物学杂志,2011;6(12):935-8.
[20] 朱建明,白建文,林闽加.MMP-9、TIMP-1分别对哮喘小鼠和气道重塑小鼠作用的比较研究[J].临床肺科杂志,2009;14(6):775-7.
[21] 黄玲媚.慢性阻塞性肺疾病大鼠ICAM-1、MMP-9的表达及红霉素对其的影响[D].长沙:中南大学,2009.
[22] 倪明芳.苓甘五味姜辛汤对慢性阻塞性肺疾病模型大鼠炎症介质影响的实验研究[D].武汉:湖北中医学院,2009.
[23] 张中旭,李俊玲,肖莉.苓甘五味加姜辛半夏杏仁汤加附子治疗大输液性咳嗽36例[J].河南中医,2011;31(6):58-4.
[24] 吴学敏.止嗽散加减合苓甘五味姜辛汤治疗88例慢性咳嗽的疗效分析[J].中国临床研究,2015;7(1):81-2.
[25] 李育祥.苓甘五味姜辛汤合止嗽散加减治疗慢性咳嗽的思路探讨[J].中国社区医师,2014;30(5):86-7.
[26] 余成勇.苓甘五味姜辛汤合止嗽散加减治疗慢性咳嗽临床观察[J].新中医,2017;49(7):44-6.
[27] 孙雪松.苓甘五味姜辛汤加减治疗感染后咳嗽60例[J].中国民间疗法,2015;23(6):43-4.
[28] 梁蔚莉.《金匮要略》苓甘五味姜辛汤治疗寒饮型成人支原体肺炎疗效观察[J].中国现代医生,2013;51(22):99-100,103.
[29] 黄华.苓甘五味姜辛汤对小儿喘息型支气管炎的疗效观察[J].内蒙古中医药,2017;36(7):38-9.
[30] 周松晶,李玉玲,史佳.加味苓甘五味姜辛汤对支气管哮喘慢性持续期痰哮证患者炎症因子的影响[J].中国实验方剂学杂志,2017;23(4):198-202.
[31] 崔正昱,李燕宁.李燕宁用苓甘五味姜辛汤治疗儿童肺寒伏饮咳嗽经验[J].时珍国医国药,2014;25(3):730.
[32] 莫轶晖.中西医结合治疗妊娠期哮喘32例[J].中国中医药现代远程教育,2012;12(22):58-60.
[33] 余白桦.苓甘五味姜辛汤加味治疗慢性阻塞性肺疾病临床研究[J].河南中医,2016;35(5):768-9.
[34] 陈为龙.苓甘五味姜辛汤加六君子汤治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期临床分析[J].中医临床研究,2016;33(8):30-1.