李玉卿1，2赵文娟1韩妮萍1陈静1
1.云南中医学院，云南昆明650500；2.昆明医科大学，云南昆明650500
【摘要】支气管哮喘是常见、多发的慢性呼吸道疾病，其发病率有逐年上升的趋势，严重威胁人们健康。近年来活血化瘀中药在支气管哮喘治疗中的作用越来越受到关注，本文选取临床常用且研究比较多的六味活血化瘀中药：川芎、银杏叶、当归、丹参、地龙和三七，总结其在防治支气管哮喘作用机制方面动物实验及临床试验的研究进展。
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关键词 支气管哮喘；活血化瘀；单味中药
【中图分类号】R256.12【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2015）04-0033-03
基金项目：2011年云南省应用基础研究面上项目（项目编号：2011FZ156）：三七总皂苷对哮喘小鼠Th亚群及相关细胞因子调节作用研究。
作者简介：李玉卿（1979-），女，回族，硕士研究生在读，E-mail：zxylc2005@126.com
支气管哮喘（简称哮喘）是临床常见、多发的慢性呼吸道疾病，是由多种细胞包括气道的炎性细胞和结构细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性， 通常出现广泛多变的可逆性气流受限， 并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状。［1］
西医目前应用于临床的支气管哮喘的治疗药物主要是β2受体激动剂、肾上腺皮质激素等，在支气管哮喘的治疗中发挥重要作用，但并非对所有患者有效，而且长期使用会出现一定的副作用或依赖性。为了寻求更好的治疗方法，人们一直非常重视中医对哮喘的防治，以期运用中西医结合治疗的方法，减轻药物带来的副作用或依赖性，预防和减少哮喘发作，提高患者的预后和生活质量。目前，中医虽多以清热化痰、理气平喘、益气补肾等为哮喘治疗原则，但活血化瘀在哮喘治疗中的作用越来越受到重视，以求更好的治疗效果。
1哮喘与瘀血
支气管哮喘属中医学“哮证”、“喘证”等范畴，近年来认为“瘀血”在哮喘发病中也起着重要作用。《血证论》云：“内有瘀血，气道阻塞，不得升降而喘”，中医学理论也有“久病必有瘀， 病久入络”的观点。大量文献资料及众多医家经验亦表明运用活血化瘀中药治疗哮喘可改善症状。
现代医学实验研究证实： 血液流变性降低、血液凝固性增强、微循环功能障碍等是瘀血致喘的病理基础。因此，血瘀的存在， 是哮喘缠绵不愈和导致全身疾患如肺心病等的重要病机［2］。现代药理研究也表明，活血化瘀药物可通过改善气道血流、缓解气道瘀血、减少嗜酸性粒细胞的渗出、抑制炎症递质释放和IgE 产生而减轻气道炎症，降低气道高反应性，并预防或减轻哮喘发作［3］。因此说明活血化瘀药在哮喘治疗中确有疗效，可改善哮喘的症状，有效地防止病情反复发作。
2单味中药及其提取物
2.1川芎川芎性温味辛，归肝、胆、心包经，具活血行气、祛风止痛的功效。川芎含有苯酞类、萜烯类、有机酸及其酯、生物碱、多糖等多种类型的化学成分。近年来，川芎中的挥发油和生物碱类成分是研究的热点［4］，其中以川芎嗪研究较多，其主要成分是四甲基吡嗪，具有调节免疫、抑制炎症和抗纤维化等多种生物学作用［5］。
通过哮喘大鼠腹腔注射川芎嗪的实验研究证实［6-7］川芎嗪可以抑制哮喘大鼠IL-4和IL-5等Th2 型细胞因子合成，增加IFN-γ等Th1型细胞因子的合成。其机制可能与其下调GATA-3、上调T-bet在肺组织的表达有关，通过调节转录因子GATA-3/T-bet进而调节Th1/Th2 细胞因子比例，从而扭转哮喘时的Th2细胞优势，改善相应炎性症状。姜晖［8］等实验表明在OVA诱导小鼠哮喘模型中，川芎嗪可以增强调节性T细胞的功能，增加调节性T细胞的数量，进而抑制Th17细胞的数量以及功能，减轻Th17细胞的应答，降低IL-17细胞因子的分泌，从而预防或控制哮喘发作。
临床试验中，殷凯生［9］等观察60例哮喘患者，随机给予常规治疗或常规加川芎嗪联合治疗，结果发现川芎嗪能够增加哮喘患者T-bet mRNA的表达，同时抑制GATA-3 mRNA的表达。川芎嗪干预后，哮喘患者外周血单个核细胞来源的淋巴细胞中IFN-γ蛋白含量增加，IL-4蛋白含量则明显降低，提示川芎嗪可能通过增强Thl介导的细胞免疫，抑制Th2介导的体液免疫，纠正Thl/Th2细胞因子平衡，达到治疗哮喘的目的［10］。
2.2银杏叶银杏叶性平味甘、苦、涩，归心、肺经，具敛肺、平喘、活血化瘀、止痛的功效。银杏是一种具有很高药用价值的植物，大量的药理实验结果显示，银杏叶中有重要药理活性作用的是银杏黄酮和银杏内酯，具有广泛的药理作用［11］。其中银杏叶总黄酮是银杏叶治疗哮喘的主要有效成分。
银杏叶总黄酮能够降低支气管肺泡灌洗液中IL-4的含量，使血浆IgE水平降低，升高细胞因子IFN-γ水平，调节Th1/Th2平衡［12］。实验中给予银杏叶总黄酮灌胃后哮喘小鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞、嗜酸性粒细胞显著减少；支气管肺泡灌洗液中IL-4含量降低，IFN-γ含量增高，IL-4/IFN-γ比例有所恢复；血清中IgE含量与OVA特异性IgE含量显著降低；同时，肺组织中GATA-3的过度表达得到抑制。表明银杏叶总黄酮可能是通过抑制Th2类细胞功能来纠正哮喘小鼠的Th1/Th2免疫失衡，从而达到防治哮喘的目的［13］。张继成［14-15］等研究结果说明银杏叶提取物通过抑制RBL-2H3细胞的蛋白激酶c活化极大地抑制了活化RBL-2H3的脱颗粒和IL-13分泌，同时对于活化RBL-2H3表达IL-4和TNF-α也有抑制作用，提示银杏叶提取物治疗哮喘的作用可能与其抑制肥大细胞蛋白激酶c活化和分泌IL-13以及抑制肥大细胞表达IL-4和TNF-α有关。同时，临床试验也表明，银杏叶提取物通过下调IL-6、IL-8、TNF-α和上调IL-10的表达，进而减轻气道炎症反应［16］。
2.3当归当归性温味甘、辛，归肝、心、脾经，具补血活血、调经止痛、润肠通便的功效。当归的化学成分主要为挥发油和水溶性成分，藁苯内酯是挥发油的主要成分，水溶性成分主要有阿魏酸和多糖等。
王志旺［17-19］等通过实验证实当归挥发油能促进大鼠体重的增加，明显缓解实验中大鼠的哮喘等行为学表现，抑制哮喘大鼠肺组织的炎症反应，减轻支气管上皮细胞脱落程度与炎性细胞浸润程度，改善肺功能，降低血清和肺泡灌洗液中IgE和IL-4水平而提高支气管肺泡灌洗液中IFN-γ水平，提高肺组织T-bet蛋白的表达而降低GATA-3蛋白的表达水平，从而达到治疗支气管哮喘的作用。调节IL-4与IFN-γ及T-bet/GATA-3表达失衡可能是其中的作用机制。
2.4丹参丹参性微寒味苦，归心、肝经，具祛瘀止痛、活血通经、清心除烦的功效。是临床常用中药，其有效成分包括脂溶性的丹参酮I、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、隐丹参酮、二氢丹参酮以及水溶性的丹参素、丹酚酸等［20］。
用丹参治疗支气管哮喘，发现可降低全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数［21］。动物实验表明丹参注射液可使哮喘大鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞及嗜酸性粒细胞计数明显减少，并降低哮喘大鼠肺IL-13和嗜酸性粒细胞趋化因子的表达。其作用机制可能是Th2型细胞因子的合成减少，恢复了Thl/Th2细胞因子的平衡，进而抑制过度亢进的Th2型反应，改善哮喘的炎症反应［22］。
刘晓虹［23］等临床试验中随机给予90例支气管哮喘患者常规治疗或丹参加常规治疗。治疗后，所有患者的CD4+CD25+调节性T细胞均较治疗前明显升高，且丹参加常规治疗较常规治疗升高更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。提示丹参治疗支气管哮喘可能是通过调节CD4+CD25+调节性T细胞而发挥免疫作用机制实现的。
2.5地龙地龙性寒味咸，归肝、脾、膀胱经，具清热定惊、通络、平喘、利尿的功效。地龙的主要化学成分有蚓激酶、蛋白质、氨基酸、次黄嘌呤等，其中次黄嘌呤是治疗哮喘的主要有效成分［24］。
大量动物实验提示，地龙及其提取物对支气管哮喘气道重建有一定的抑制作用。其机制可能与通过抑制嗜酸性粒细胞等炎性细胞的浸润、减缓气道上皮下纤维化以及减少黏液高分泌等过程，从而抑制甚至逆转哮喘导致的气道重塑进程［25］；抑制TGF-β1/Smad2信号通路，下调TGF-β1、Smad2的表达［26］以及抑制α-SMA及纤维连接蛋白的表达［27］有关。
2.6三七三七性温味甘、微苦，归肝、胃经，具散瘀止血、消肿定痛的功效。三七主要成分为三七总皂苷、三七素、黄酮、挥发油、氨基酸、糖类及各种微量元素等。三七总皂苷是三七的主要活性成分，具有多种生物学作用，近来其抗炎和免疫调节作用受到关注。动物实验研究初步证明三七总皂苷对哮喘小鼠肺组织细支气管及血管周围炎性细胞浸润有减轻作用，可减少气道上皮黏液分泌，改善气道炎症状态。三七总皂苷防治哮喘的机制之一可能是通过上调哮喘小鼠IFN-γ的分泌、抑制IL-4的分泌，进而促进Th0向Th1分化、抑制Th0向Th2分化，使Th1/ Th2恢复失衡状态，并通过抑制哮喘小鼠IL-17的表达，减轻气道炎症反应，干预哮喘发作［28］。
3小结
活血化瘀中药能通过改善哮喘患者微循环及血液流变性、抗炎、免疫调节、祛痰、平喘、镇静等作用达到防治哮喘的目的，为临床用药尤其是中西医结合治疗哮喘提供了新的思路。其中活血化瘀中药通过免疫调节防治哮喘的作用机制是近年研究的热点，哮喘的发病机制目前尚不明确，多数人认为T 辅助性细胞（Th1/Th2）失衡是哮喘发病的重要基础［29］。随着对T细胞研究的深入，调节性T 细胞（Treg）在哮喘发病机制中的作用也被人们重视。近几年研究也表明：活血化瘀中药防治哮喘的机制很可能与调节Th1/Th2失衡、Th17/ Treg（调节性T细胞）失衡所致的免疫失调有关，但其作用靶点、机制及其具体有效成分尚未完全明确，还需要长期大量的研究。而对单味中药及其提取物有效成分的研究更易于揭示其作用的机理，可以预计未来还会有大量的人力物力投入到相关的研究中，取得的成果也将更好地保证临床使用中药的合理性、安全性。
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（收稿日期：2014.11.18）