摘 要：目的 观察吸入用N-乙酰半胱氨酸雾化在急性鼻窦炎患者中的疗效,分析其对鼻呼出气一氧化氮(nasal nitric oxide,nNO)和炎症指标的影响。方法 选取就诊于绵阳市中心医院耳鼻咽喉科急性鼻窦炎患者164例,采用随机对照和自身对照方法,观察两组治疗效果,并比较两组治疗前、后各症状视觉模拟评分法(VAS)评分、鼻内镜检查Lund-Kennedy评分、nNO含量、炎症因子(TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10)水平、血清C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)和降钙素原(procalcitonin,PCT)水平。结果 实验组疗效明显优于对照组(P<0.05);两组患者治疗后VAS和Lund-Kennedy评分显著降低(P<0.05)、炎症因子(TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10)和两项感染指标水平均显著下降(P<0.05),但上述指标比较实验组改变较为显著(P<0.05)。结论 吸入用N-乙酰半胱氨酸能促进急性鼻窦炎患者nNO释放、降低炎症因子和全身感染指标,提高治疗效果。
关键词:乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine);吸入剂(Inhalation);鼻突炎(Sinusitis);炎症细胞因子(inflammatory cytokines); N-乙酰半胱氨酸(N-acetyIcysteine);
萎靡、肌肉酸痛等）和局部症状（持续性流脓涕、鼻塞、嗅觉下降、头痛等），严重者可波及眼眶、颅内等引发严重并发症，治疗不及时可能导致死亡[1,2]。其治疗原则为控制感染引发的炎症反应、促进鼻窦通气引流和鼻黏膜纤毛活性[3]。传统的黏液促排剂以口服途径为主，其存在生物利用率低和胃肠道等不良反应。而N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine,NAC）作为祛痰药已被广泛应用于呼吸道疾病，取得良好的效果，且药物安全性好[4,5]。本研究基于NAC的祛痰功效和安全性等优势，通过雾化治疗途径，直接作用于鼻腔、鼻窦的黏膜，观察吸入用NAC治疗急性鼻窦炎的效果，并探讨其对患者的鼻呼出气一氧化氮（nasal nitric oxide,n NO）、炎症因子、感染指标的影响，旨在为急性鼻窦炎的临床治疗提供新的治疗手段和途径。
1资料与方法
1.1 一般资料。
搜集2019年1～12月间就诊于绵阳市中心医院耳鼻咽喉科门诊诊断为急性鼻窦炎的患者164例。男性85例，女性79例；年龄10～65岁，平均年龄35.5岁；病程不超过12周。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均同意治疗方案并签署知情同意书。
1.2 纳入和排除标准。
纳入标准：符合急性鼻窦炎诊断的所有患者；排除标准：年龄过小、就诊前有过治疗、对NAC过敏、有过鼻部手术、合并鼻息肉或鼻腔肿瘤、患者或家属不愿行相关检查、存在严重合并症的患者。
1.3 研究方法。
本研究采用随机对照和自身对照两种方法，分为实验组（82例）和对照组（82例），比较两组患者治疗后相关指标的变化及分别比较治疗前、后相关指标的变化（表1）。
1.4 治疗方法。
实验组：常规治疗的基础上，联合吸入用NAC(3 ml∶0.3 g）雾化治疗，2次/d；对照组：常规治疗的基础上，联合0.9%生理盐水3 ml雾化治疗，2次/d。常规治疗方案：头孢呋辛酯片+曲安奈德鼻喷雾剂+生理盐水鼻喷雾剂；治疗疗程：1周。
1.5 疗效评判标准[6,7]。
显效：临床症状基本消失，鼻窦无明显压痛，鼻腔内未见明显脓性分泌物；有效：临床症状缓解，鼻窦压痛减轻，鼻腔内可见少量脓性分泌物；无效：临床症状仍存在，鼻窦压痛无减轻，鼻腔内可见较多脓性分泌物。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。
1.6 观察指标。
1.6.1 主观病情评估。
采用视觉模拟量表（VAS)[2]，将病情分为：轻度0～3分，中度3～7分，重度7～10分，得分越高则病情越重。
1.6.2 鼻内镜检查。
Lund-Kennedy评分[3]，本评分系统是依据鼻内镜检查结果，对“鼻漏”、“水肿”进行客观评价，得分越高则病情越重。
1.6.3 炎症因子。
于治疗前、后清晨，抽取空腹静脉血3～5 ml,提取上清液，使用ELISA法检测血清炎症因子：TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10。
1.6.4 感染指标。
监测血液血清C反应蛋白（C-r e a c t iveprotein,CRP）和降钙素原（procalcitonin,PCT）浓度。抽取患者治疗前、后清晨空腹静脉血3～5 ml，提出上清液，CRP采用散射比浊法测定，PCT使用荧光增强发射法测定。
1.6.5 nNO[8,9]。
采用纳库仑呼吸分析仪Sunvou-CA212（无锡）无创浓度检测仪器。检测方法：患者取坐位休息30 min，深吸气后用口匀速吹哨以关闭软腭，同时将橄榄形鼻塞置于一侧鼻孔，连续抽吸鼻腔气体结束并自动分析出测得nNO值。单位是ppb(1 ppb=10-9）。正常人群nNO含量：400～900 ppb[10]。注意：患者在测试3 h前无进食、饮水和剧烈运动等。
1.7 统计学方法。
运用SPSS 22.0统计软件包进行数据分析，计数资料以%表示，采用χ2检验；计量资料用表示，采用t检验，经正态和方差齐性检验，总体符合正态分布，且具有方差齐性，P<0.05差异有统计学意义。
2结果
2.1 两组患者总有效率比较。
实验组：显效32例，有效43例，总有效率为92.45%；对照组：显效25例，有效41例，总有效率为80.49%。两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。
2.2 治疗前、后VAS与Lund-Kennedy评分比较。
实验组治疗前、后相关指标比较差异均有统计学意义（P<0.01）；对照组治疗前、后相关指标比较差异均有统计学意义（P<0.05）；实验组与对照组治疗后相关指标比较差异均有统计学意义（P<0.05）（表2）。
2.3 两组患者治疗前、后炎症因子的比较。
实验组治疗前、后各个炎症因子比较差异均有统计学意义（P<0.05），对照组治疗前、后各个炎症因子比较差异均有统计学意义（P<0.05），实验组与对照组治疗后各个炎症因子比较差异均有统计学意义（P<0.05）（表3）。
2.4 两组患者治疗前、后感染指标的比较。
实验组治疗前、后各个感染指标比较差异均有统计学意义（P<0.05）；对照组治疗前、后各个感染指标比较差异均有统计学意义（P<0.05）；实验组与对照组治疗后各个感染指标比较差异均有统计学意义（P<0.05）（表4）。
2.5 两组患者治疗前、后n NO的比较。
实验组与对照组治疗前、后n NO比较差异均有统计学意义（P<0.05）；实验组与对照组治疗后比较差异均有统计学意义（P<0.01）（表5）。
3讨论
3.1 NAC与急性鼻窦炎。
急性鼻窦炎发病机制主要由于细菌和（或）病毒感染机体后，导致鼻腔、鼻窦局部血管扩张、腺体分泌旺盛、纤毛运动障碍、炎症因子浸润、免疫功能障碍等，严重者可出现全身症状[11]。NAC是一种拥有活性基团巯基（-SH）的左旋精氨酸衍生物，具有较强的祛痰作用，被广泛应用于呼吸系统炎性疾病的治疗[12,13]。文献报道，NAC还具有抗炎、抑制细菌和病毒、增加一氧化氮合酶活性、促进纤毛运动、调节免疫等作用[14]。专家共识提出：雾化吸入相当于靶向给药，较全身用药相比，具有起效快、局部药物浓度高、用药量少、药物利用率高、全身不良反应少等优点，是呼吸道疾病的重要给药途径[15,16]。NAC通过雾化吸入在治疗鼻内镜术后创面愈合治疗中发现，鼻腔黏膜可以有效的利用NAC，发挥抗炎等功能，促进黏膜的快速愈合[17]。但尚缺乏NAC应用于急性鼻窦炎的临床应用。本研究基于雾化吸入给药途径、NAC的祛痰作用以及药物自身安全性好等一系列优势，采用吸入用NAC雾化给药途径治疗急性鼻窦炎。研究结果表明，实验组疗效明显优于对照组，且实验组治疗后VAS与鼻内镜Lund-Kennedy评分明显低于对照组，而实验组治疗前、后比较差异有统计学意义，通过主观和客观评价均表明NAC雾化治疗可以提高急性鼻窦炎的疗效。
3.2 NAC与一氧化氮。
内源性NO来源主要通过一氧化氮合酶途径合成，是公认的下气道炎症的标志物之一，应用于哮喘的诊断和检测[18]。正常状态下，n NO主要来源于鼻窦，少量来源于鼻腔，具有抑制病毒和细菌、调节炎症反应、增加鼻黏膜纤毛活力、促进微生物排出等功能，从而形成鼻部自身防御屏障、保持鼻窦相对无菌环境[19]。目前，n NO检测已被用于鼻部相关疾病的诊断和疗效评估[20]。文献报道，66%急性鼻窦炎患者可出现n NO浓度降低，原因考虑为黏膜肿胀导致窦口狭窄或堵塞引起窦内NO弥散减少[21]，这与本研究治疗前结果相一致。研究结果表明，治疗后n NO的含量较治疗前明显升高，考虑由于NAC增加鼻窦NO合酶的活性，内源性NO合成增加，以及治疗后窦口肿胀缓解、鼻窦分泌物减少提高了n NO弥散和释放空间，同时可能存在抗菌、抗病毒、纤毛运动等协同作用，进一步提高患者疗效。
3.3 NAC与炎症因子、感染指标。
急性鼻窦炎的发生、发展过程，往往会伴随机体炎症因子、全身感染指标的变化。在参与炎症反应的众多炎症因子中起作用的主要为TNF-α、IL-1β、IL-6、TGF-β、IL-8、IL-10等。CRP是机体发生炎症反应后快速产生的一种急性时相反应蛋白，是一种极灵敏的细菌感染指标，可用于感染性疾病的早期诊断及疗效评价。PCT是降钙素的前肽，它可以反映全身炎症的活跃程度，也是诊断和监测细菌炎性疾病感染的一个重要指标。研究发现，实验组与对照组治疗前、后检测的炎症因子和全身感染指标均明显降低，而治疗后实验组上述指标的改变较为明显。NAC雾化治疗可以有效降低急性鼻窦炎患者血清中炎症因子及全身炎症反应，可能与NAC自身的抗炎、抑制细菌作用，以及内源性n NO的合成、弥散增加协同作用相关。
综上所述，本研究从炎症因子、全身感染指标、n NO、疗效多个层面分析，初步认为NAC通过雾化途径治疗急性鼻窦炎有明显疗效，为鼻部感染性疾病的药物治疗和给药途径提供一种新的思路。通过本研究，我们推测NAC在鼻腔、鼻窦黏膜的生物利用度较高，但具体情况仍需要进行临床对照研究和药物动力学研究，这也是我们下一步的科研方向。
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