马燕飞1 浦 涧2
1.右江民族医学院附属医院腺体外科，广西百色 533000；2.右江民族医学院附属医院肝胆外科，广西百色？533000
[摘要]近年来，随着内分泌治疗、化疗、靶向治疗和放疗研究的深入，有效改善了乳腺癌预后。三阴性乳腺癌作为一种特殊型乳腺癌，其分子生物学特性以及病例均比较独特，目前分子靶向治疗被广泛应用于该病的治疗中，该研究笔者就三阴性乳腺癌分子靶向治疗的研究进展进行研究和分析，望可为临床治疗方案的明确提供参考依据，以此进一步提高治疗效果。
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关键词 ]分子靶向；治疗；三阴性乳腺癌
[中图分类号]R7 [文献标识码]A [文章编号]1674-0742（2015）04（b）-0192-02
[作者简介]马燕飞 （1979.9-）， 女， 壮族，广西隆安人，本科，主治医师，研究方向 ：乳腺肿瘤 。
[通讯作者]浦涧（1966.1-），男，教授，硕士生导师，主任医师，研究方向： 肝胆腺体疾病。
所谓三阴性乳腺癌是指人表皮生长因子受体、雌激素受体以及孕激素受体都是阴性的一种乳腺癌[1]。分子靶向治疗是指基于细胞分子水平，根据已确定致癌位点设计所用治疗药物，当药物进入至机体以后会特异性选致癌位点，并结合以此发挥作用，经肿瘤细胞或者有关细胞信号传导的阻断对细胞基因表达变化进行控制，以此特异性杀死或者抑制肿瘤细胞。据相关资料统计，目前国内外乳腺癌病发病例出现逐年上升趋势，在全部乳腺癌中三阴性乳腺所占比例大约为15%左右，多发于绝经前妇女，其预后相对于较差，对于部分分子靶向治疗内分泌治疗效果不是很理想[2-3]。下面笔者就三阴性乳腺癌分子靶向治疗的研究进展进行综述。
1 三阴性乳腺癌分析
和其他类型比较，三阴性乳腺癌局部复发或者远传转移均比较早，其早期发生脑转移的概率较高，这种类型的患者其生存率更低且死亡率更高。经临床研究分析发现，三阴性乳腺癌侵袭性和其他类型乳腺癌比较更强，同时无病生存期也更为短[4]。近年来，国内学者在三阴性乳腺癌的预后预测研究中获得了相应的进展，彭燕研究发现三阴性乳腺癌中整合素连接激酶表达水平明显比非三阴性乳腺癌患者高，同时其ILK表达和临床分期、肿瘤大小以及腋窝淋巴结转移相关，经生存曲线分析发现，ILK高表达患者复发率和病死率均比较高，且预后相对较差，可见，ILK 表达水平能够当作三阴性乳腺癌患者预后判断的一个指标[5]。通过大量临床实践表明，术后1~3年为三阴性乳腺癌复发高峰，其转移模式和非三阴性乳腺癌不一样，其中三阴性乳腺癌以软组织和内脏转移最为常见，比如肺、脊髓、肝、脑膜以及脑转移，骨转移相对比较少，同时三阴性乳腺癌患者确诊以后五年死亡率明显要比非三阴性乳腺癌患者高[6-7]。
2 三阴性乳腺癌分子靶向治疗研究
三阴性乳腺癌分子靶向治疗作为近年研究该病的一个热点，实施探讨研究的主要目的为研发新药物治疗该病，使患者生存时间得以延长[8]。当前三阴性乳腺癌特征性分子靶点主要包含有蛋白激酶、部分小分子热休克蛋白、表皮生长因子、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、P53突变、聚腺苷二磷酸聚合酶等。
2.1 贝伐单抗和聚腺苷二磷酸聚合酶
在乳腺癌转移中血管生长有着非常重要的作用，其中血管内生长因子为促进血管生长的一个重要因子。目前在乳腺癌的临床治疗中，抑制血管生长靶向治疗为新策略，贝伐单抗作为一种VEGF单克隆抗体，经抗VEGF作用的发挥使乳腺癌疾病血管生长被抑制。于临床试验中单独应用紫杉醇和联合应用紫杉醇、贝伐单抗治疗转移性乳腺癌的结果来看，联合紫杉醇与贝伐单抗能明显提高患者无疾病生存时间和总有效率，但是两组总生存率类似，无显著差异[9-10]。通过多变量分析发现孕激素受体和雌激素均为阴性乳腺癌患者，和仅用紫杉醇治疗对比，联合应用紫杉醇与贝伐单抗能够使患者无疾病生存时间明显提高，从该结果来看，贝伐单抗靶向治疗这种类型的乳腺癌患者具有一定的效果。尽管最终结果存在争议，但是于2008年，美国药物药品以及食品管理局批准联合贝伐单抗和紫杉醇是治疗人类表皮生长因子受体2为阴性的转移性乳腺癌患者一线方案[11]。BSI-201、乳腺癌易感基因1以及乳腺癌易感基因2若出现突变，会对基因组稳定性产生直接的影响，增加细胞对于环境改变敏感性，同时还会使DNA修复所用受到损害，从而引起多种突变，比如原癌基因发生突变累积于细胞内，造成恶性转化。聚腺苷二磷酸聚合酶1为聚腺苷二磷酸聚合酶主要异构体，抑制剂可对细胞DNA损伤进行修复，加速肿瘤细胞凋亡，以此强化放疗、烷化剂以及铂类药物治疗效果。三阴性乳腺癌和乳腺癌易感基因1突变乳腺癌之间所存相关性比较大[12]。乳腺癌易感基因1发生突变以后失去了DNA修复和基因重组作用，正是因为这种不足造成细胞内聚腺苷二磷酸聚合酶1活性增加，以此产生下面假说，即乳腺癌易感基因1突变的三阴性乳腺癌患者如果在应用聚腺苷二磷酸聚合酶特异性抑制剂对DNA修复进行抑制，有可能经双重作用使肿瘤细胞被杀死。目前在Ⅱ期临床试验中该假说已经得到了证实，聚腺苷二磷酸聚合酶抑制剂除了能够和乳腺癌易感基因1突变或者乳腺癌易感基因2突变之间产生一定的协同作用外，同时在某种意义上还可能和很多没有发现的基因突变间产生协同杀伤作用[13]。
2.2 达沙替尼和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
Src酶能和多种受体蛋白相结合发挥出调节细胞侵袭、增殖、血管生成、分化、运动以及粘附等作用，而这些受体和其配体于多种肿瘤中均为过度表达。目前达沙替尼抑制剂已纳入至转移性三阴性乳腺癌治疗研究中，经Ⅱ期临床试验研究发现，在三阴性乳腺癌的临床治疗中应用达沙替尼，43例患者临床获益率可达9.2%[14]。药物诱导以后细胞生物学特性会发生变化，且对内分泌治疗敏感性被恢复，则有可能于三阴性乳腺癌的临床治疗中存在一定效果。就近年来的研究成果分析发现，DNA甲基转移酶与组蛋白脱乙酰基酶各甲基化以及去乙酰化介导是一种关键调节剂，主要针对的是雌激素机体基因沉默[15]。经临床前期试验表明，于Hs578t、MDA-MB-231以MDA-MB-435等雌激素受体为阴性乳腺癌细胞株，借助于DNA甲基转移酶以及组蛋白脱乙酰基酶抑制剂能够使雌激素受体mRHA水平明显增加，对受体蛋白表达进行重新诱导，以此达到抑制细胞生长的目的[16-17]。Ⅱ期临床试验研究发现，联合组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和他莫昔芬治疗对于内分泌治疗存在耐药的雌激素受体阳性乳腺癌患者效果较好，最近关于该抑制剂对于治疗雌激素受体为阴性的乳腺癌患者已进入临床试验[18]。
2.3 MEK抑制剂
曾有学者经cDNA微阵列技术对乳腺癌基因表达进行了研究分析，通过分析发现，三阴性乳腺癌患者高表达一种小分子热休克蛋白，即B crystalline，于体外实验中观察到该蛋白对于乳腺腺体细胞增生具有诱导作用，使乳腺上皮细胞发生转化，增加细胞移动和侵袭性。同时该蛋白过表达在一定程度上能够激活MEK/ERK信号传导，以此使细胞增殖得以增加，反之对该蛋白表达进行抑制，使其细胞增殖、移动以及侵袭得以减小，从该结果来看，MEK抑制剂很有可能成为治疗三阴性乳腺癌的一个新靶点，当前关于该抑制剂的研究已经进入临床试验中[19-20]。
3 结语
综上所述，三阴性乳腺癌作为乳腺癌亚型中的一种，常合并乳腺癌易感基因突变。从近年来的研究成果和有关文献报道分析发现，在三阴性乳腺癌分子靶点治疗中，聚腺苷二磷酸聚合酶、MEK、组蛋白去乙酰化酶、表皮生长因子等已经成为新靶点，加强这些新靶点研究，可为今后该病临床治疗药物各特异性抑制剂的研制提供参考依据。
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（收稿日期：2015-01-12）