杨华娟 王 颖 鲁 缨 陈寿菲
厦门大学附属福州市第二医院风湿血液科，福建福州 350007
[摘要] 目的 探讨中西医结合治疗强直性脊柱炎(AS)合并骨质疏松的临床疗效。方法 该院2011年1月—2013年1月入选合并骨质疏松的AS且中医辨证分型肾虚督寒96例患者，采用分层随机抽样方法分为研究组和对照组各48例，两组均给予同样的西药治疗，研究组加用中药治疗。比较两组患者治疗6个月后BASFI、BASDAI评分，25-0HD3、BGP、CTX-I水平，骨密度变化。 结果 治疗后除对照组股骨颈骨密度改善差异无统计学意义（P>0.05)外，两组在治疗后BASFI、BASDAI评分减低，25-0HD3升高、BGP升高、CTX-I减低，腰椎及股骨颈密度较治疗前改善，组内前后比较差异有统计学意义（P<0.05）。组间比较两组治疗后BASFI、BASDAI评分，25-0HD3、BGP、CTX-I水平，腰椎及股骨颈骨密度，研究组各指标改善均更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。两组均未出现严重不良反应。结论 中西医结合治疗AS并骨质疏松可以更好改善骨代谢，提高骨密度，不增加不良反应。
教育期刊网 http://www.jyqkw.com
关键词 中西医结合；强直性脊柱炎；骨质疏松症；骨代谢；治疗
[中图分类号] R25 [文献标识码] A [文章编号] 1674-074２（２０１4）12（a）－０157-02
强直性脊柱炎(AS)是一种常见风湿病，以脊柱和中轴关节受累为特征性表现，可伴发关节外表现，严重者脊柱畸形、强直。而且AS继发骨量减少和骨质疏松很常见。生物制剂对肿瘤坏死因子（TNF-α）的靶样抑制证实对AS有明确疗效，不但因为其价格昂贵难以承受，而且作为乙肝、结核高患病率的国家，长期使用生物制剂存在的感染、复发风险增高均限制其广泛应用。该研究采用前瞻性开放式对照研究方法，以单纯口服西药甲氨蝶呤联合柳氮磺胺吡啶治疗作对照组，在口服相等剂量西药基础上加用中药治疗作研究组，进行临床疗效及不良反应对比评估，旨在寻求更符合中国国情的治疗方案。该院2011年1月—2013年1月入选合并骨质疏松的AS且中医辨证分型肾虚督寒96例患者现将研究结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择在该院接受治疗的强直性脊柱炎并骨质疏松患者96例，其中男性69例，女性27例；年龄18~47岁，平均年龄（27.86±9.25）岁；病程3个月~15年，平均病程（7.84±7.58）年；按照分层随机抽样方法将96例患者随机分为研究组和对照组，每组各48例。对照组中，男性35例，女性13例；年龄18~46岁，平均年龄（27.13±6.14）岁；病程3个月~14年，平均病程（7.63±1.14）年；研究组中，男性34例，女性14例；年龄19~47岁，平均年龄（28.12±6.31）岁；病程4个月~15年，平均病程（7.96±1.32）年。
1.2 纳入标准
①年龄20～50岁符合1984年纽约修订的强直性脊柱炎诊断标准及2011年版的《骨质疏松诊治指南》骨量减少或骨质疏松诊断标准；②参照我国中医药行业标准，符合中医肾虚督寒证；③入选的患者均自愿参加该次研究。
1.3 排除标准
①女性已绝经者；②妊娠或哺乳期妇女；③合并有心、脑、肾、造血系统严重损害者或重度营养不良；④精神疾患不能配合；⑤对该研究采用药物过敏者；⑥疾病晚期（影像学分期骶髂关节IV期、脊柱强直畸形）。
1.4 治疗方法
药品来源如下：甲氨蝶呤片（国药准字H31020644）；柳氮磺胺吡啶片（国药准字H31020557）；塞来昔布胶囊，商品名西乐葆（国药准字J20080058）；阿法骨化醇软胶囊，商品名阿法迪三（国药准字J20080075）；碳酸钙咀嚼片，商品名纳诺卡（国药准字号H1097018B），两组均给予甲氨蝶呤片10mg/次，1次/周，口服；柳氮磺胺吡啶片，1.0 g/次，2次/d，口服；塞来昔布胶囊0.2 g/次，1次/d，口服；阿法骨化醇软胶囊0.25ug/次，1次/d，口服；碳酸钙咀嚼片500 mg/次，1次/d，口服；疗程为6个月。研究组加用用阎小萍教授补肾强督方加减[1]，组方：独活15 g、桑寄生15 g、杜仲15 g、牛膝30 g、茯苓9 g、补骨脂9 g、肉桂9 g、防风15 g、当归9 g、芍药12g、熟地9 g、川芎9 g，1剂/d，水煎200 mL，分2次早、晚服用，疗程6个月。
1.5 观察指标
①临床症状：观察治疗前后强直性脊柱炎功能指数(BASFI)[2]、AS疾病活动指数(BASDAI)评分[3]。②骨代谢指标检测：观察两组患者治疗前后血清250HD3及骨转化指标骨钙素(BGP)、骨吸收指标I型胶原交联C末端肽(CTX-I)的变化[4]。③骨密度测定：双能x线检测两组治疗前后腰椎、股骨颈骨密度变化。④不良反应：两组患者治疗前后检测血、尿常规，肝肾功能，心电图等，以及可能与治疗药物有关的不良反应。
1.6 统计方法
该研究采用SPSS20软件对数据进行分析，计量资料用（x±s），进行t检验。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后BASFI、BASDAI评分
两组治疗前BASFI、BASDAI评分比较t=0.07、0.05，P>0.05，无统计学意义。研究组、对照组BASFI、BASDAI评分治疗后均明显改善，（t=8.81、3.32，P<0.05）、（t=3.76、 5.77，P<0.05）。治疗后研究组改善更明显，（t=4.45、3.31，P<0.05）。
2.2 两组患者疗前后25-0HD3、BGP、CTX-I比较
由表2可知两组患者治疗前250HD3、BGP、CTX-I水平比较t=0.55、0.82、0.75，P>0.05。三个指标治疗后与治疗前比较均明显改善，对照组t=2.06、5.48、3.26，P<0.05；研究组t=4.97、8.30、7.58，P<0.05；治疗后比较较：研究组的改善程度优于对照组（t=2.87、3.64、4.4，P<0.05）。
2.3 两组治疗前后腰椎、股骨颈骨密度变化比较
由表3可知两组在治疗前腰椎、股骨颈的骨密度值骨密度比较t=0.25、0.59，P>0.05。治疗后腰椎、股骨颈的骨密度值均有不同程度升高，治疗前后腰椎骨密度比较：对照组t=2.44，P<0.05；研究组t=4.12，P<0.05；治疗前后股骨颈骨密度比较：对照组t=1.95，P>0.05；研究组t=5.68，P<0.05；治疗后两组腰椎、股骨颈的骨密度比较t=3.35、2.67，P<0.05。
2.4 两组患者不良反应发生情况比较
两组均未出现严重不良反应，无肝肾功能损害副作用。
3 讨论
强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)主要病理生理是脊柱关节炎症、疼痛，主要表现为肌腱、韧带附着点、滑膜炎症以及骨代谢异常。骨代谢异常、椎体骨量流失、椎旁韧带钙化及异位骨化进而造成AS患者强直及致残，而单纯炎症控制不能完全遏制上述病理改变[4]。近研究发现AS患者骨量减少、骨质疏松发生率高，严重影响本病的预后。目前关注热点在AS患者骨桥的形成和骨质疏松并存的现象[5]。国外许多学者已报道强直性脊柱炎早期即可出现骨质疏松，骨折的发生率也明显高于健康人[6]。近几年，生物制剂在控制AS疾病活动度，抗炎镇痛、抑制关节影像学进展等方面取得了明确疗效，但对骨量丢失、异位骨化等证据不多，甚至有研究显示对该方面无效[7]。
AS属于中医的“尫痹”范畴，焦树德教授学术思想及临证经验，主张以“大偻”命名AS。中医认为，肾主骨生髓，肾虚致骨失所养，骨弱无力、萎弱不用。AS病机多与肾督两虚有关[8]。现代药理研究也证实补肾类的方药能对抗骨吸收，提高骨质疏松症患者的骨密度[9]。补肾强督方是日前作为治疗肾虚寒凝型强直性脊柱炎的经典方剂，通过补肾祛寒强督达到通络止痛。
BASFI、BASDAI是目前国内外公认的反映AS病情活动、关节功能、活动度的半定量指标。25-0HD3是活性维生素D，有促进肠道对钙的吸收并调节骨的矿化。已有体外试验提示活性维生素D能抑制TNF-α、IL-6、IL-2等炎症介质的表达，抑制关节滑膜增生、关节软骨及骨破坏[10]。已知BGP与骨基质形成、骨矿化相关，可以反应新形成的成骨细胞的活动状态，作为直接反映骨形成的特异性指标，而CTX-I反映破骨细胞活性，为常用的骨吸收的标记物。骨吸收增加与骨形成减少均可能是AS继发骨质疏松的机制。因而上述指标可以作为AS患者观察指标。
该研究结果显示两组在治疗后BASFI、BASDAI评分减低，25-0HD3升高、BGP升高、CTX-I减低，腰椎骨密度较治疗前改善，组内比较差异有统计学意义（P<0.05），除外对照组股骨颈骨密度改善差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后组间比较：中西医结合治疗组患者的BASFI、BASDAI评分分别为（5.23±1.64）分、（5.45±1.77）分，25-0HD3为（35.33±12.65）nmol/L，BGP为（30.24±7.31）ng/mL，CTX-I为（0.36±0.14）ng/mL，腰椎、股骨颈骨密度变化分别为（1.08±0.19）g/m2、（1.01±0.17）g/m2，各项指标改善均较单纯西药治疗组更为明显，差异有统计学意义（P<0.05）。与相关报道[11]相符，这主要得益于补肾强督方集融补肾壮骨、活血通络、调和营卫、循经辨证、祛风散寒化湿等诸法之大成，具有补肾强督大法的作用。补肾强督方治疗强直性脊柱炎能够减轻免疫炎症反应，改善强直性脊柱炎患者的脊柱、关节活动功能，从而有利于增加骨生成、减少骨吸收，是大偻中医辨证治疗的有效方剂。且长期服用不具有毒副作用，安全性高。该研究中，中西医结合治疗组不良反应事件无增加。
现有西医研究资料结果显示AS患者25-0HD3、BGP、CTX-I等骨代谢指标之间互相交织成网状影响骨代谢，其启动的触发点为全身或局部的免疫性炎症反应，HLA-B27参与介导了炎症反应加速了骨破坏，其机理尚未完全明确[12]。有研究资料结果显示通过生物制剂或其他DMARDs药物对AS炎症和疾病的控制可改善骨代谢，防治骨质疏松，抑制影像学进展[12]。该研究治疗前两组AS患者25-0HD3偏低、BGP偏低、CTX-I增高除符合现有西医的研究结果外，与中医研究资料显示肾虚督寒的AS患者骨生成指标低,骨吸收水平显著增高一致[13]。也符合中医对AS病机分析AS患者BMD降低，是骨质受损的外在表现，与肾督亏虚密切相关说法。该研究结果显示中西医结合治疗相互促进、提高疗效，有一定的改善骨代谢，减少骨丢失作用，安全性好，也与上述国内外研究资料结果吻合。股骨颈骨密度改善不如腰椎显著，可能与AS患者存在脊柱旁韧带骨化、钙化，骨赘形成假性地提高了椎体骨密度，或者股骨颈骨代谢的异常还有其他通路影响等因素相关[14]，须扩大样本量与观察指标进一步研究以明确。
综上所述，中西医结合治疗强直性脊柱炎并骨质疏松除改善患者脊柱功能活动指标外，还有助于AS患者骨代谢，进而提高AS患者的骨密度，且总花费不高，符合我国国情，值得推荐。
教育期刊网 http://www.jyqkw.com
参考文献
[1] 阎小萍，陶庆文，孔维萍，等.补肾强督法为主的综合疗法治疗强直性脊柱炎临床和实验系列研究[J].风湿病与关节炎，2012，1(3):10-18.
[2] Andrei C，Sarah G，Helen WL，et al.A new approach to defining functional ability in ankylosing spondylitis[J].The journal of Rheumetology，1994，21:2281-2285.
[3] Sarah G，Tim JL，Gail k，et al.A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis[J].The journal of Rheumetology，1994，21:2286-2291.
[4] 王昊，阎小萍，孔维萍，等.补肾强督方对强直性脊柱炎患者骨质疏松及骨量减少的影响[J].中国中西医结合杂志，2011，31(4)：471-475.
[5] 李涯松，张莹莹，黄燕静，等.益肾蠲痹法治疗强直性脊柱炎的两年随访研究[J].中华中医药学刊，2013，31(2)：298-301.
[6] 陈静.强直性脊柱炎骨质疏松128例临床分析[J].现代诊断与治疗，2013，24(4)：735-736.
[7] Sussanne J.Pedersen.Resolution of Inflammation Following Treatment of Associated with new bone formation[J].The louralof the Rheumatology，2011,38(7): 1349-1354.
[8] 孔维萍，阎小萍，张卫，等. 强直性脊柱炎患者骨密度、骨代谢指标与中医辨证分型的关系[J].中国骨质疏松杂志，2011（4）：328-332.
[9] 卞玉群，李超，谭峰，等. 补肾方药治疗骨质疏松的试验研究近况述评[J].山西中医学院学报，2012(3):141-143,162．
[10] 齐海宇， 段婷， 阴赪宏，等.维生素D与结缔组织病[J].医学研究杂志，2014（1）:149-152.
[11] 王昊,阎小萍,孔维萍,等.强直性脊柱炎患者骨密度变化临床研究[J].中国中医急症,2012,21(2):199-201.
[12] 田睿，罗小辑，张良珂，等.甲氨蝶呤联合云克与维生素D对强直性脊柱炎患者骨代谢水平的影响[J].中国药房，2012,(32):3005-3007.
[13] 路平，阎小萍，等.强直性脊柱炎合并骨质疏松症患者临床特点、骨密度及骨代谢相关指标的研究[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2012（1）:12-19.
[14] 郑亚冰，王林，韩金祥，等. 强直性脊柱炎骨化机制研究的最新进展[J].中国矫形外科杂志，2012（5）:441-444.
（收稿日期：2014-09-03）