摘 要：目的观察升清降浊方治疗神经源性直立性低血压（neurogenicorthostatichypotension，nOH）合并卧位高血压（supinehypertension，SH）的临床疗效。方法根据纳入与排除标准选取气虚痰瘀证nOH合并SH患者110例，采用随机数字表法分为试验组（55例）和对照组（55例）。试验组服用中药升清降浊方，1剂/d，100ml/次，2次/d；对照组服用盐酸米多君，2.5mg/次，2次/d，若临床观察期间SH加重需药物治疗，予睡前加服氯沙坦钾；两组均予健康教育、生活方式改善及家庭血压、心率监测指导；疗程8周。评价两组临床疗效，观察治疗前后两组中医证候评分、卧立位血压、直立性低血压自评量表（OrthostaticHypotensionQuestionnaire，OHQ）评分。结果试验组总有效率为70.91%，显著优于对照组41.82%（p<0.05）。治疗后两组中医证候评分均较治疗前改善（p<0.05），试验组优于对照组（p<0.05）。两组立位收缩压均有升高（p<0.05），对照组优于试验组（p<0.05）；两组立位舒张压均有升高（p<0.05），差异无统计学意义（p>0.05）。试验组卧位收缩压略有下降，舒张压波动不明显，与治疗前比较差异无统计学意义（p>0.05）；对照组卧位收缩压、舒张压均显著高于治疗前（p<0.05）。两组OHQ评分均较治疗前改善（p<0.05），差异无统计学意义（p>0.05）。临床观察期间两组患者均未出现不良反应。结论升清降浊方治疗气虚痰瘀证nOH合并SH患者安全、有效，可改善患者症状，并可能具有调节SH的潜在作用。
关键词:升清降浊方;神经源性直立性低血压合并卧位高血压;气虚痰瘀证;随机对照研究;
A Randomized Controlled Study of Shengqing Jiangzhuo Decoction in the Treatment of
Neurogenic Orthostatic Hypotension Combined with Supine Hypertension
WANG Qian HUANG Xiaobo ZHANG Chunyan CHEN Yujing WANG Hong SUN Yanan
WANG Jiandong LIANG Wei
Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing Geriatrics Institute of Integrated Traditional
Chinese Medicine and Western Medicine
Abstract：Objective: To observe the clinical effect of Shengqing Jiangzhuo Decoction on neurogenic orthostatic hypotension (nOH) combined with supine hypertension (SH). Methods: According to the inclusion and exclusion criteria, 110 patients with qi deficiency phlegm and blood stasis syndrome nOH combined with SH were divided into test group (55 cases) and control group (55 cases) by random number table method. The test group took Shengqing Jiangzhuo Decoction, 1 dose/d, 100ml/time, 2 times/d. The control group was given midodrine, 2.5 mg/time, 2 times/d. If SH was aggravated during clinical observation which needed drug treatment, losartan potassium was added before sleep. Patients in both groups were given health education, lifestyle improvement and family blood pressure and heart rate monitoring guidance. The course of treatment was 8 weeks. Evaluate the clinical efficacy of the two groups, Traditional Chinese medicine (TCM) syndrome score, blood pressure, Orthostatic Hypotension Questionnaire (OHQ) score were observed before and after treatment. Results: The total efficiency of the test group was 70.91%, significantly better than the control group’s 41.82% (p<0.05). After treatment, the TCM syndrome scores of the two groups were improved compared with before (p<0.05), the test group was significantly better than the control group (p<0.05). The orthostatic systolic blood pressure increased in both groups (p<0.05), the control group was better than the test group (p<0.05). Orthostatic diastolic blood pressure increased in both groups (p<0.05) with no significant difference (p>0.05) between them. The supine systolic blood pressure decreased slightly along with little fluctuation of the diastolic blood pressure in the test group, there was no significant difference compared with before (p>0.05). In the control group, both of the supine systolic blood pressure and diastolic blood pressure were significantly higher than before (p<0.05). The OHQ scores of the two groups were improved compared with before (p<0.05), with no significant difference (p>0.05) between them. During clinical observation, no adverse reactions occurred in the two groups. Conclusion: Shengqing Jiangzhuo Decoction is safe and effective in treating nOH patients combined with SH of qi deficiency and phlegm stasis syndrome, which could relieve symptoms, and may has potential effect on regulating SH.
Keyword：Shengqing Jiangzhuo Decoction; neurogenic orthostatic hypotension combined with supine hypertension; qi deficiency and phlegm stasis type; randomized controlled study;
神经源性直立性低血压（neurogenic orthostatic hypotension，nOH）发病率较高[1]，主要见于帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）等神经退行性疾病。临床常合并卧位高血压（supine hypertension, SH）[2,3]。nOH患者可表现为与体位改变相关的头晕、乏力、跌倒，伴有SH则可致血压反复出现大幅度波动，易引发心脑血管疾病、肾脏疾病等，进一步增加疾病死亡率。
目前nOH的治疗用药仅米多君和屈昔多巴获FDA批准，但二者均可引发SH[4]。非药物疗法包括扩充血容量，高钠、低糖饮食，睡眠抬高床头，缓慢改变体位，穿戴弹力袜或腹带等[4]。伴发SH者首选非药物治疗，包括床体头高脚低位、抬高床头10°或30°，睡前进食碳水化合物，睡前60～90min限制饮水等[5]。若未能有效控制，则可在夜间睡前给予抗高血压药物[4,5,6]，专家共识[4,5]推荐用药有氯沙坦、卡托普利、可乐定、肼苯哒嗪、硝酸甘油贴剂，其中仅氯沙坦对OH可能具有中性作用，并可减少夜间尿钠排泄[7]，其他药物均可致OH加重。
根据临床表现特点，本病相当于中医学“眩晕”、“厥证”、“虚劳”等病证范畴。本团队前期研究显示[8]，nOH合并SH患者多以脾失升清，气机升降失常，清浊相干为基本病机。本研究通过观察院内协定处方升清降浊方治疗nOH合并SH患者的临床疗效，为本病的中医干预方案提供依据和思路。
1 资料与方法
1.1 一般资料
病例来源于2020年1月～2021年12月就诊于首都医科大学宣武医院神经内科、中医科门诊或于神经内科住院的nOH合并SH患者110例，采用随机数字表法分为试验组55例，对照组55例。其中试验组PD患者15例，MSA患者40例；男性31例，女性24例；年龄46～80岁，平均（65.15±10.92）岁；病程4～10年，平均（5.80±4.21）年。对照组PD患者17例，MSA患者38例；男性33例，女性22例；年龄48～78岁，平均（66.19±11.35）岁；病程3.5～11年，平均（5.67±4.02）年。所有患者均完成8周治疗进入统计分析。两组患者基线一般资料（疾病分布、性别、年龄、病程）比较，差异无统计学意义（p>0.05），具有可比性。
1.2 诊断标准
1.2.1 西医疾病诊断标准
1.2.1.1 直立性低血压诊断标准
美国自主神经科学学会和美国神经病学会诊断标准[9]：从卧位转为立位或头高位倾斜至少60°时，3min内收缩压下降≥20mmHg和/或舒张压下降≥10mmHg，伴或不伴有各种低灌注症状的临床综合征。
1.2.1.2 神经源性直立性低血压分级标准
美国自主神经科学学会和国家帕金森病基金会分级标准[4]：1级：症状偶发/站立时间无限制和轻度OH（直立位收缩压下降20～30mmHg）；2级：站立时间≥5min（但非无限制）和（直立位收缩压下降＞30mmHg或中度影响日常生活能力）；3级：站立时间＜5min和（直立位收缩压下降＞30mmHg或严重影响日常生活能力）；4级：站立时间＜1min和（直立位收缩压下降＞30mmHg或无行为能力）。
1.2.1.3 卧位高血压诊断标准及分级标准
美国自主神经学会和欧洲自主神经学会联合会诊断标准[5]：仰卧位时收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg。分级标准[5]：轻度：收缩压140～159mmHg或舒张压90～99mmHg；中度：收缩压160～179mmHg或舒张压100～109mmHg；重度：收缩压≥180mmHg或舒张压≥110mmHg。
1.2.2 中医证候诊断标准
依据《中药新药临床研究指导原则》[10]、《中医临床诊疗术语·证候部分》[11]及本团队前期研究基础制定。气虚痰瘀证：主症：头晕，晕厥，头重如裹，乏力；次症：自汗，气短，多寐，咯痰，舌质暗，舌体胖，苔白腻，脉沉滑。
1.3 纳入标准
年龄35～80岁；符合中、西医诊断标准；临床诊断为自主神经功能障碍相关的神经退行性疾病；神经源性直立性低血压分级为1～3级；神经源性卧位高血压分级为轻度；意识清醒，依从性良好，能配合完成临床治疗及相关检查；患者自愿参与临床研究并签署知情同意书。
1.4 排除标准
直立性低血压和/或卧位高血压由非神经源性原因所致，如心血管系统疾病、代谢性疾病、慢性消耗性疾病、血容量不足等；存在严重呼吸系统疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤、重症感染等；存在焦虑、抑郁神经症或精神疾病；存在严重肢体活动障碍、语言障碍、视觉障碍、听觉障碍等，无法配合完成相关检查；存在药物滥用、吸毒、嗜酒；不能填写服药及血压测量日记。
1.5 剔除标准
不符合纳入标准而误纳入的病例；未按研究方案服药的病例；临床观察过程中自行中断或退出的病例。
1.6 中止标准
临床观察过程发生严重不良反应或不良事件，不宜继续治疗的病例。
1.7 终止标准
研究过程中研究者判定，因不良事件或异常的实验室检测值无法继续试验；伦理委员会因某种原因勒令终止试验。
1.8 治疗方案
试验组：服用中药升清降浊方：炙黄芪30g，党参30g，炒白术15g，升麻6g，柴胡6g，陈皮12g，枳实12g，法半夏9g，天麻9g，三七块12g，石菖蒲15g，酒萸肉20g（首都医科大学宣武医院中药房制备），1剂/d，100ml/次，2次/d；对照组：服用盐酸米多君（国药集团川抗制药有限公司，批号：2020R003982），2.5mg/次，2次/d（晨起前，午餐后）；若临床观察过程中，卧位高血压加重需要药物治疗，则根据病情于睡前加服氯沙坦钾（浙江华海药业股份有限公司，批号：2017R000102），50mg/次。两组患者均给予健康教育、生活方式改善及家庭血压、心率监测指导。两组疗程均为8周。
1.9 观察指标
1.9.1 卧立位血压监测
分别于治疗前后测量患者卧立位血压：患者仰卧位安静休息8min，然后站立3min，分别于起立前即刻、站立3min时测量右侧肱动脉血压。测量时间为9～11am，餐后2.5h后。
1.9.2 中医证候评分标准
参照《中药新药临床研究指导原则》[10]、《中医临床诊疗术语·证候部分》[11]、《中医量化诊断》[12]及前期研究基础制定《神经源性直立性低血压合并卧位高血压中医证候评分表》。主症包括：头晕，晕厥，头重如裹，乏力；次症包括：自汗，气短，多寐，咯痰，舌质暗，舌体胖，苔白腻，脉沉滑。主症根据症状的无、轻、中、重，分别计0、2、4、6分；次症根据症状的无、轻、中、重，分别计0、1、2、3分。分别于治疗前后进行测评。
1.9.3 直立性低血压自评量表（Orthostatic Hypotension Questionnaire，OHQ）评分
分别于治疗前后就患者直立性低血压症状及其对日常生活的影响进行评价。OHQ量表包括OH症状评价量表（OHSA）和OH日常活动量表（OHDAS）两部分，各自计分后计算总分。
1.9.4 安全性评价指标
分别于治疗前后测定患者血常规，尿常规，便常规，肝肾功能，心电图。
1.10 中医疗效评价标准
参照《中药新药临床研究指导原则》[10]、《中医病证诊断疗效标准》[13]进行评定。显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；有效：临床症状、体征均有好转，70%＞证候积分减少≥30%；无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少＜30%。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。
1.11 统计学方法
采用SPSS 23.0进行数据统计分析，所有统计检验以双侧p<0.05为差异具有统计学意义。本研究的计量资料均符合正态分布检验，因此采用均数±标准差（x¯±s）表示，组内治疗前后的差异采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。计数资料采用频数（构成比）进行统计描述，组间比较采用χ2检验。
2 结果
2.1 两组nOH合并SH患者中医疗效比较
经治疗试验组总有效率为70.91%，对照组总有效率为41.82%，试验组优于对照组（p<0.05）。见表1。
2.2 两组nOH合并SH患者治疗前后中医证候评分比较
两组治疗后中医证候评分均较治疗前改善（p<0.05），且试验组优于对照组（p<0.05）。见表2。2.3 两组nOH合并SH患者治疗前后卧立位血压测量值比较
治疗后两组立位收缩压均有升高（p<0.05），对照组优于试验组（p<0.05）；两组立位舒张压均有升高（p<0.05），试验组与对照组比较差异无统计学意义（p>0.05）。治疗后试验组卧位收缩压略有下降，舒张压波动不明显，与治疗前比较差异无统计学意义（p>0.05）；治疗后对照组卧位收缩压、舒张压均较前明显升高，与治疗前比较差异有统计学意义（p<0.05）。两组患者在临床试验期间均未加用氯沙坦钾。见表3、表4。
2.4 两组nOH合并SH患者治疗前后OHQ量表评分比较
治疗后两组OHQ量表评分均较治疗前改善（p<0.05），试验组与对照组比较差异无统计学意义（p>0.05）。见表5。
2.5 安全性评价指标比较
临床观察期间两组患者均未出现不良反应。治疗后两组患者血常规、尿常规、便常规、肝肾功能及心电图与治疗前比较无明显变化。
3 讨论
nOH与缓冲血压高低变化的压力感受器反射功能异常密切相关，因此自主神经系统功能障碍所致nOH患者常伴有SH。由于nOH和SH具有相反的血流动力学，一方病情改善却可致另一方病情加重，临床治疗存在矛盾与困难。
中医治疗着眼于“证”，具有整体观念、个性化的特点，在本病治疗上具有优势。本团队前期研究提示，本病基本病机为脾失升清，气机升降失常，清浊相干。病位在脑，与脾、肾密切相关。脾居于中焦，与胃相表里，为人体气机升降之枢纽，如《四圣心源》所言：“升降之权，则在阴阳之交，是谓中气”，“清则浮升，浊则沉降，自然之性也。升则为阳，降则为阴，阴阳异位，两仪分焉。清浊之间，是谓中气，中气者，阴阳升降之枢轴，所谓土也。”脾主升清，胃主降浊，若中气亏虚，气机升降失常，清阳不升则清窍失养，浊阴不降则蒙蔽清窍，发为本病。肾主藏精，可上充脑髓，如《灵枢·经脉》所云：“人始生，先成精，精成而脑髓生”。肾之先天之精有赖后天水谷精微充养，亦需脾气健运，化源充足。若脾虚，运化失司，气、血、水运行失常，则可成痰、成瘀，阻于清窍、脉道，而成气虚痰瘀之证。因此，本病治疗当以补益中气，复其升清降浊功能为要。即《四圣心源》所谓“以故医家之药，首在中气。……使中气轮转，清浊复位，却病延年之法，莫妙于此矣。”此外，兼以化痰、祛瘀以通利清窍，补肾以填精充髓。基于以上辨证分析及立法原则，拟定院内协定处方升清降浊方，由补中益气汤合院内脑康I号方化裁而成。方中炙黄芪、党参、炒白术补益中气，升麻、柴胡升举清阳，山萸肉补肾填精，诸药配伍补气升阳，充养清窍；法半夏、陈皮、枳实、石菖蒲化痰散结，三七块活血祛瘀，天麻祛风通络，诸药配伍通利清窍，降浊以助清阳上升。全方合用共奏补益中气，运转枢机，升清阳以充养脑髓，降浊阴以通窍利脉之效。
研究结果显示，试验组中医证候评分及OHQ量表评分均较治疗前好转，中医证候改善明显高于对照组。表明升清降浊方治疗切合病机，可有效改善气虚痰瘀证nOH合并SH患者的临床症状及体征。血压方面，经治疗两组立位收缩压及舒张压均有升高，对照组优于试验组。但对照组卧位收缩压、舒张压亦均较治疗前进一步升高，而试验组则略有下降。表明升清降浊方在有效改善直立性低血压同时，不加重并可能减轻卧位高血压，在减小血压波动，增加血压的稳定性上具有优势。
现代研究发现[14]，直立性低血压引起的脑灌注不足长期可诱发氧化应激、神经炎性反应、线粒体功能障碍、少突胶质细胞凋亡、神经元结构破坏等，进而导致神经损伤。OH和SH的同时存在，则可致血压出现较大幅度波动，进而增加脑卒中、颈动脉粥样硬化、左心室肥厚等[15]靶器官损害的发生风险。药理学研究显示[16,17,18,19,20,21,22,23,24,25]，升清降浊方中药物可分别通过抗氧化、抑制炎症反应、调节线粒体功能、抗神经细胞凋亡、促进轴突再生及重塑等方面发挥神经保护作用和抗动脉粥样硬化作用。提示中药复方可经由多途径、多靶点治疗疾病、延缓进展、改善预后。
综上所述，升清降浊方治疗气虚痰瘀证nOH合并SH患者取得了较好的临床疗效，可有效改善立位血压降低及相关症状，同时不加重SH，对SH可能具有潜在治疗作用。但本研究也存在一定局限性，如样本量较小，观察时间较短等，尚需开展多中心、大样本的临床随机对照试验以进一步证实研究结果的可靠性，并通过临床与基础研究的有效结合，对中药调节nOH与SH的作用机制进行深入探索。
[1] Metzler M, Duerr S, Granata R, et al. Neurogenic orthostatic hypotension: pathophysiology, evaluation, and management[J]. J Neurol, 2013, 260(9): 2212-2219.
[2] Umehara T, Matsuno H, Toyoda C, et al. Clinical characteristics of supine hypertension in de novo Parkinson disease[J]. Clin Auton Res, 2016, 26(1): 15-21.
[3] Palma JA, Kaufmann H. Epidemiology, diagnosis, and management of neurogenic orthostatic hypotension[J]. Mov Disord Clin Pract, 2017, 4(3): 298-308.
[4] Gibbons CH, Schmidt P, Biaggioni I. The recommendations of a consensus panel for the screening, diagnosis, and treatment of neurogenic orthostatic hypotension and associated supine hypertension[J]. J Neurol, 2017, 264(8): 1567-1582.
[5] Fanciulli A, Jordan J, Biaggioni I, et al. Consensus statement on the defnition of neurogenic supine hypertension in cardiovascular autonomic failure by the American Autonomic Society (AAS) and the European Federation of Autonomic Societies (EFAS)[J]. Clinical Autonomic Research, 2018, 28(4): 355-362.
[6] Jordan J, Fanciulli A, Tank J, et al. Management of supine hypertension in patients with neurogenic orthostatic hypotension: scientific statement of the American Autonomic Society, European Federation of Autonomic Societies, and the European Society of Hypertension[J]. J Hypertens, 2019, 37(8): 1541-1546.
[7] Amold AC, Okamoto LE, Gamboa A, et a1. Angiotensin II, independent of plasma renin activity, contributes to the hypertension of autonomic failure[J]. Hypertension, 2013, 61(3): 701-706.
[8] 王倩, 张春燕, 陈玉静, 等.升清降浊法在神经源性直立性低血压合并卧位高血压防治中的应用探讨[J].中华中医药学刊,2022,40(1):143-146.
[9] Freeman R, Wieling W, Axelrod FB, et al. Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, neurally mediated syncope and the postural tachycardia syndrome[J]. Auton Neurosci, 2011, 161(1-2): 46-48.
[10] 郑筱萸. 中药新药临床研究指导原则[M]. 北京:中国医药科技出版社,2002.
[11] 国家技术监督局. 中医临床诊疗术语˙证候部分: GB/T 16751.2-1997[S]. 北京: 中国标准出版社,1997.
[12] 徐迪华. 中医量化诊断[M]. 南京:江苏科学技术出版社,1997.
[13] 国家中医药管理局. 中医病证诊断疗效标准[M]. 南京: 南京大学出版社,1994.
[14] Choi BR, Kim DH, Back DB, et al. Characterization of white matter injury in a rat model of chronic cerebral hypoperfusion[J]. Stroke, 2016, 47(2): 542-547.
[15] 何颜结, 邹海强. 帕金森患者发生体位性低血压和卧位高血压的机制及处理意见[J]. 中华临床医师杂志（电子版）,2013,7(24):11826-11829.
[16] Liu X, Zhang J, Wang S, et al. Astragaloside IV attenuates the H2O2-induced apoptosis of neuronal cells by inhibiting alphasynuclein expression via the p38 MAPK pathway[J]. Int J Mol Med, 2017, 40(6): 1772-1780.
[17] Liu Y, Chong L, Li X, et al. Astragaloside IV rescues MPP(+)-induced mitochondrial dysfunction through upregulation of methionine sulfoxide reductase A [J]. Exp Ther Med, 2017, 14(3): 2650-2656.
[18] 孟俊杰, 李世平, 赵凤艳, 等. 端粒酶激活对缺氧缺血大鼠神经干细胞生物学行为的影响[J]. 中国当代儿科杂志,2017,19(2):229-236.
[19] 马竞, 何文龙, 高重阳, 等. 党参多糖介导Nrf2通路对缺氧缺血性脑损伤的抗氧化和神经保护作用[J]. 中国临床解剖学杂志,2019,37(4):403-408.
[20] 胡微煦, 向勤, 付爱珍, 等. 白术多糖对神经细胞毒性及抗缺氧诱导的神经细胞凋亡的影响[J]. 中药药理与临床,2014,30(3):89-91.
[21] 李杨. 马线苷对脂质代谢及ApoCIII有道德NF-kB信号通路的影响[D]. 长春:吉林大学,2016.
[22] 孙亚男, 黄小波, 粱伟, 等. 陈皮、半夏对动脉粥样硬化小鼠PI3K-Akt通路、SOD、MDA、SA-β-gal水平的影响[J]. 首都医科大学学报,2018,39 (6):805-809.
[23] Liu B, Li F, Shi J, et al. Gastrodin ameliorates subacute phases cerebra ischemia-reperfusion injury by inhibiting inflammation and apoptosis in rats[J]. Molecular Medicine Reports, 2016, 14(5): 4144-4152.
[24] 张晓萌, 娄利霞, 柴立民, 等. 三七总皂苷对缺糖缺氧/再灌注损伤SH-SY5Y 细胞NgR1、ROCK2 mRNA和蛋白表达的影响[J]. 中华中医药学刊, 2015,33(5)：1124-1127.
[25] Meng L, Lin J, Huang Q, et al. Panax notoginseng Saponins attenuate oxygen-glucose deprivation/reoxygenation-induced injury in human SH-SY5Y cells by regulating the expression of inflammatory factors through miR-155[J]. Biol Pharm Bull, 2019, 42(3): 462-467.