摘 要：目的 观察中药复方制剂敏脱乐配合火针疗法治疗慢性湿疹的临床疗效，并进一步探讨可能的作用机制。方法 选取临床病例286例，随机双盲原则分为对照组和观察组。对照组给予西药常规抗过敏治疗，观察组给予中药方剂敏脱乐口服配合火针外治法。治疗4周之后评估疗效。进一步借助网络药理学和生物信息学理论，对两组患者治疗前后进行差异基因分析，选取INF-γ、IL-4及EOS、IgE作为疗效观察指标，探讨药物作用机制。结果 临床观察中观察组有效率89.7%，对照组有效率77.2%，观察组治疗效果优于对照组（P <0.05）。评估湿疹面积和严重程度指数（EASI）和皮肤病生活质量指数（DLQI）评分变化，观察组评分下降较对照组明显（P <0.05）。实验研究中，观察组较对照组治疗后IL-4、EOS、IgE降低明显，INF-γ升高明显（P <0.05）。结论 中药方剂敏脱乐配合火针疗法治疗慢性湿疹疗效确切，且能明显调节机体免疫机制，在湿疹治疗中起到积极作用，值得在临床中推广运用。
关键词:中药方剂;火针;慢性湿疹;疗效观察;作用机制;
fficacy Observation and Mechanism Discussion of Mintuole Combined with Fire Acupuncture in Treating Chronic Eczema
WANG Shengqiang PI Xianming Ll Kai ZHAN Li
Department of DermatologylIntegrated Traditional Chinese and Westem Medicine,Central China Normal University Hospial Department of
Dermatology,HtubeiProvincial Hospital of Trational Chinese Medicine Department of Dermatolagy.Wuhan Hospital of Tradional chinese and Westem
Medicine Department of Tradtional Chinese and Western Medicine,Tianyou Hospital Afliated to Wunan University of Science and Technology
Abstract：Objective To observe the clinical efficacy of the traditional Chinese medicine compound Mintuole combined with fire acupuncture in the treatment of chronic eczema,and further explore the possible action mechanism. Methods A total of 286 clinical cases were selected and randomly divided into the control group and the observation group according to the double-blind principle. The control group was given conventional anti-allergic treatment, and the observation group was given Mintuole orally combined with fireneedling external therapy. Efficacy was assessed after 4 weeks of treatment. Further,based on network pharmacology and bioinformatics' theory,the differential genes of the two groups of patients were analyzed before and after treatment. INF-γ,IL-4,EOS,and IgE were selected as the efficacy observation indexes to explore the mechanism of drug action. Results In the clinical observation,the effective rate of the observation group was 89. 7% and the effective rate of the control group was 77. 2%. The therapeutic effect of the observation group was better than that of the control group(P < 0. 05). Eczema area and severity index(EASI) and dermatology life quality index(DLQI) scores were evaluated. The scores in the observation group decreased significantly compared with those in the control group(P <0. 05). In the experimental study,compared with the control group,IL-4,EOS,and IgE in the observation group were significantly decreased, and INF-γ was significantly increased after treatment(P < 0. 05). Conclusion Mintuole combined with fire acupuncture therapy is effective in treating chronic eczema and can significantly regulate the body's immune mechanism.
Keyword：traditional Chinese medicine prescription; fire acupuncture; chronic eczema; curative effect observation; action mechanism;
慢性湿疹是临床中常见的多发性皮肤病，病因比较复杂，现在一致认为其主要病因在于内、外因素刺激而导致的一类皮肤炎性改变[1]。临床表现以瘙痒为主，可见局部皮肤慢性苔藓化、角质化，皮损处可见肥厚浸润或伴随炎性渗出。部分患者伴有脱屑或浸润，病程常常迁延难愈，严重时影响患者正常工作和生活[2]。免疫功能异常是湿疹致病的重要原因。研究[3]显示，慢性湿疹患者血液中嗜酸性粒细胞（eosinophilic granulocyte,EOS）、血清免疫球蛋白E(immunoglobulins E,Ig E）显著升高，说明免疫机制在病程发展过程中发挥重要作用。但由于免疫因子作用机制复杂，调控表达模式仍在研究中[4,5]。如何在临床中改善免疫系统功能失调状态，从而减轻患者临床症状，一直是临床研究的重难点。临床治疗中，多采取对症治疗，如给予抗组胺药口服，运用免疫抑制剂，外用药物最常见为皮质类固醇激素类软膏，但对于本病治疗，往往也容易复发，长期应用，部分病例会出现病损皮肤萎缩，机体免疫力下降的不良反应[6,7]。而对于本病，属于祖国医学“湿疮”范畴，我国传统医学中，从人体整体出发，运用中医学辨证论治思维，中医治疗湿疹效果明显[8]。本研究选用中药方剂敏脱乐，为湖北省中医药皮肤科知名中医名家、全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师皮先明教授通过多年临床经验总结的组方，临床效果明确[9]。并结合中医外治法，火针疗法，治疗慢性湿疹，取得了显著效果。本研究在内服中药基础上，加用中医特色火针疗法，观察中西医结合对于治疗慢性湿疹的疗效。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选取2019年3月-2021年10月期间华中师范大学医院皮肤科门诊（197例）、武汉科技大学附属医院（56例）、湖北省中医院皮肤科门诊（33例），接诊患者共286例，均诊断为慢性湿疹。临床研究遵守双盲、随机原则。具体步骤：一次性随机产生286个随机数（1、2、3、4、5…282、283、284、285、286），将所有患者随机编入1～286这些数字中（对照组例数∶观察组例数=92∶194）。1～92号为对照组，93～286号为观察组。临床治疗中，主治医师不知道患者编号情况，两种治疗方法按照一定比例（近似1∶2）进行。实验最终控制病例比例为：采用对照组治疗方案治疗例数∶采用观察组治疗方案治疗例数=92∶194。另一方面，患者同样不知道治疗方案选择情况。对照组，男性54例，女性38例；病程4个月～6年，平均（2.96±0.93）年；年龄18～76岁，平均（45.53±5.73）岁。观察组，男性98例，女性96例；病程4个月～7年，平均（3.21±0.87）年；年龄18～78岁，平均（46.43±6.12）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本次研究已获取所在医疗单位医学伦理委员会审核批准。
1.2 诊断标准
1.2.1 西医、中医诊断标准
入选患者采用统一诊断标准，西医慢性湿疹诊断采用《湿疹诊疗指南》[10]，中医湿疹诊断标准采用《中药新药临床研究指导原则》[11]、《中医病症诊断疗效标准》[12]。对于湿疹诊断：红斑，点状丘疹、疱疹，呈现渗出性或糜烂性，伴剧烈瘙痒，易反复发作，常呈对称性分布。
1.2.2 纳入标准
符合《湿疹诊疗指南》[10]湿疹诊断标准；年龄18～80岁，病程超过4个月；患者自愿同意完成本次治疗过程，认真阅读知情同意书，无异议，并签字确认，承诺能按照要求复诊，协助医疗机构开展临床观察工作。
1.2.3 排除标准
年龄<18岁，或>80岁；合并严重真菌或细菌感染患者；合并严重心脑系统疾病、肝肾功能异常患者；近1个月内接受过其他糖皮质激素、抗生素或免疫抑制剂治疗患者；孕妇或哺乳期妇女；精神或神经疾患患者；对中药过敏患者，或不能耐受火针治疗患者；依从性差，不能按时服药、定期复诊患者。
1.3 临床治疗方法
所有参与本次临床研究患者，均应排除各种影响实验结果的外部因素及其诱因，起居饮食在治疗期间不应有明显变化。实验中，对照组常规给予抗过敏治疗，本次临床实验选择依巴斯汀片（杭州仟源保灵药业有限公司，国药准字H20040503）口服，10 mg/次，1次/d。外用药物选择，醋酸地塞米松软膏（国药集团三益药业芜湖有限公司，国药准字H34020304），外涂皮损处，3次/d。观察组给予中药煎剂敏脱乐：由赤芍、丹皮、黄芩、白鲜皮、土茯苓、紫草、大青叶、蝉蜕、蜈蚣、僵蚕等组成。中药复方制剂煎煮工作由中药房煎药室统一完成，2剂/d,200 m L/次，连续给药4周。同时配合火针治疗方法，具体操作手法：活力碘消毒局部皮损，见皮损明显增生，局部呈现苔藓化或肥厚明显患者，给予火针治疗，治疗时操作者左手固定点燃的酒精灯，右手持火针，至火针针头红炽，便立即快速刺入皮损处，火针进针深度根据皮损情况而定，原则上，针尖达到皮损基底部为宜。刺入后快速出针，如此反复，一般1 cm×1 cm点刺一次，直至治疗整个皮损处[13]。火针治疗2次/周，视患者耐受情况和皮损恢复情况具体可有调整。两组患者于治疗4周后评估疗效，本次临床研究中不使用其他相关治疗药物或方法。
1.4 观察指标
1.4.1 观察治疗前后瘙痒情况采用皮损面积和严重程度指数（EASI）评估[14]
湿疹面积及严重程度评分（eczema area and severity index,EASI）参见：根据患者具体情况补充评分见表1，红斑、丘疹、鳞屑、苔藓样变严重程度，记0～3分，再根据其头颈、上肢、躯干、下肢皮损面积进行加权，得到总分，分值越高表示症状越严重。
1.4.2 疗效判定标准
疗效评估标准参见《中药新药临床研究指导原则》[11]，见表2。
1.4.3 治疗前后皮肤病生活质量指数（DLQI）评分
皮肤病生活质量指数（dermatology life quality index,DLQI）呈现为问卷调查模式，通过答题打分，计算得分，评价患者生活质量。共有10个问题，具体参见：每个问题按照4级评分法评分，无明显影响记0分，有轻微影响记1分，明显影响记2分，严重影响记3分[15]。分别对两组进行评分，见表3。
1.4.4 不良反应
检测所有患者治疗前后血、尿常规及肝、肾功能，并询问患者是否出现临床不适症状，若有不适反应，及时记录。本次临床研究完全遵守自愿原则，患者如提出不能坚持治疗，随时允许患者退出本次临床研究。
1.4.5 中药方剂敏脱乐单味中药靶点筛选
通过中药系统药理学数据库与分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP）参见：http：∥tcmspw.com/tcmsp.php，分别获得中药方剂敏脱乐中赤芍、丹皮、黄芩、白鲜皮、土茯苓、紫草、蝉蜕各单味中药的化学成分和分子信息。参考DL≥0.18和ALog P<0.5作为ADME性质参数[16,17]，预测上述单味中药有效成分的条件。通过中国知网和网络药理学在线数据库（Traditional Chinese Medicine Integrated Database,TCMID)http：∥www.megabionet.org/tcmid，及Swisstarget网站（http:∥www.swisstargetprediction.ch），进行相关靶点预测，筛选标准为可能性>0.6。
1.4.6 转录组测序与KEGG富集分析
随机选择观察组中痊愈患者3例（观察组中痊愈患者共78例，痊愈率40.2%），在治疗前、治疗后分别采取全血样本。采血时严格无菌操作，使用PAX-gene Blood RNA Tube采集血样。将治疗前3例全血样本混样作为观察组治疗前样本。将治疗后3例全血样本混样，作为观察组治疗后样本。同样方法，随机选择对照组中痊愈患者3例（对照组中痊愈患者共26例，痊愈率28.3%），在治疗前、治疗后分别采取全血样本。将治疗前3例全血样本混样作为对照组治疗前样本。将治疗后3例全血样本混样作为对照组治疗后样本。运用二代测序平台进行转录组测序。在基因表达量差异鉴定的基础上采用软件包Cluster Profiler完成药物靶标基因的KEGG富集分析（富集显著指数FDR≤0.05）。
1.4.7 实验室指标检测
采集所有入选患者血样标本，分离血清。应用双抗夹心ELISA法测定白细胞介素-4(Interleukin 4,IL-4）、γ-干扰素（Interferonγ，IFN-γ）水平。应用自动细胞分析仪以及免疫透色比浊法测定Ig E、EOS水平。
1.5 统计学方法
使用SPSS 23.0软件进行统计分析，计数资料用频数和率进行统计描述，率的比较采用χ2检验；计量资料若服从正态分布用（±s）表示，组间比较采用两组独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验，非正态分布采用非参数Wilcoxon秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前后湿疹面积及严重程度指数EASI评分比较
结果见表4。两组EASI评分比较，治疗前组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后组间比较，观察组EASI评分下降明显，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗前后EASI评分均有明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后观察组EASI评分下降较对照组明显，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.2 两组患者治疗前后疗效比较
两组治疗后有效率比较，观察组89.7%，对照组77.2%。观察组明显高于对照组，有效率差异有统计学意义（P<0.05）（见表5）。
2.3 两组患者治疗前后生活质量指数评分（DLQI）比较
两组患者DLQI评分，治疗前组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后组间比较，观察组评分下降明显，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗前后评分均有明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后DLQI评分观察组下降较对照组明显，差异有统计学意义（P<0.05）（见表6）。
2.4 两组不良反应比较
两组患者治疗期间血、尿常规及肝、肾功能检测结果未见异常改变。治疗期间未见患者出现临床不良反应。
2.5 湿疹相关药物靶标筛选及其功能预测
在Gene Cards及OMIM数据库中得到湿疹相关疾病靶标2 421个，与本文方剂在中药系统药理学数据库中获得的176个靶标比较，韦恩图分析获得湿疹潜在药物靶标84个（见图1）。运用STRING数据库根据蛋白质互作趋势对上述84个靶标基因进行排序，位于前30的蛋白质基因及其互作频率归纳于图2。这些基因依次为STAT3、ERBB2、JUN、NR3C1、ESR1、F2、IL-13、IL-6、RELA、VEGFA、MMP2、CCR3、ITGB2、IL-18、MAPK1、CCL2、STAT1、IL-2、CASP1、AKT1、CXCL10、IL-4、IL-10、MMP9、NFKBIA、JAK1、FYN、CXCL8、MAPK14和EGFR。它们可分为以下功能类型：调节T细胞增殖及免疫反应、炎症趋化因子、信号转导和转录激活因子、细胞生长因子、调解细胞代谢和凋亡以及参与炎症细胞黏附。以上结果表明中药方剂敏脱乐的活性成分可能参与细胞因子介导的炎性信号传导，从而发挥抗炎作用。
2.6 药物靶标基因的KEGG富集分析
观察组患者血清差异表达的药物靶基因显著富集于以下KEGG通路（FDR值≤0.05）：细胞因子活性如Th1\Th2细胞分化途径、核受体活性以及细胞因子受体结合通路，包括TNF信号通路、Toll样受体信号通路以及JAK-STAT信号通路（见图3、图4）。提示中药方剂敏脱乐可能通过炎症响应性信号通路完成生物调解过程，达到抗炎与调节细胞免疫的作用。
两组患者血清差异表达的药靶基因（见表7）在治疗前后表达差异明显，呈明显的下调趋势。
2.7 两组患者治疗前后血清IL-4、IFN-γ比较
两组患者血清IL-4比较，治疗前组间比较，IL-4差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后组间IL-4比较，观察组下降明显，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗前后IL-4均有明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后观察组IL-4下降较对照组明显，差异有统计学意义（P<0.05）（见表8）。
两组患者血清IFN-γ比较，治疗前组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。患者治疗后组间比较，观察组上升明显，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗前后IFN-γ均有明显上升，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后观察组IFN-γ上升较对照组明显，差异有统计学意义（P<0.05）（见表9）。
2.8 两组患者治疗前后外周血EOS计数比较
两组患者外周血EOS比较，治疗前组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后组间EOS比较，观察组下降明显，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗前后EOS均有明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后观察组EOS下降较对照组明显，差异有统计学意义（P<0.05）（见表10）。
2.9 两组治疗前后血清Ig E比较
两组患者血清Ig E比较，治疗前组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后组间Ig E比较，观察组下降明显，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗前后Ig E均有明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后观察组Ig E下降较对照组明显，差异有统计学意义（P<0.05）（见表11）。
3 讨论
3.1 中药复方制剂敏脱乐配合火针治疗慢性湿疹临床疗效探讨
慢性湿疹属于祖国医学“湿疮”范畴，祖国医学对于本病的认识，主要认为涉及风、湿、热致病。风邪轻扬开泄，易附腠理，诸痒皆由风作祟；湿邪重浊黏滞，固病情容易迁延反复，且多与风邪伴行，缠绵日久，出现渗出、糜烂。祖国传统医学认为，从病因学角度论述本病，病位在心、脾两脏[18]。《素问·至真要大论》曰“诸痛痒疮，皆属于心”、“诸湿肿满，皆属于脾”。中医理论认为脾主运化，脾虚导致脾不化水，湿邪浸淫肌表，而心主血脉，心血虚导致血脉瘀滞、营卫不和[19]。中医治疗的精髓在于辨证论治，根据患者个体情况，在此基础方上加减运用，抓住患者主要特征，灵活施治。但由于慢性湿疹病程较长，转化表现各异，临床中可能出现整体辨证和局部皮损辨证不一致的情况，这种情况，还是应该优先考虑整体辨证，暂守此基本方，根据进一步治疗情况，随证加减，灵活掌握患者病情变化。中药方剂敏脱乐是皮先明教授根据长期临床实践经验总结的组方，由赤芍、丹皮、黄芩、白鲜皮、土茯苓、紫草、大青叶、蝉蜕、蜈蚣、僵蚕等中药组成，以祛风养血润燥为法，方中赤芍、丹皮等具有活血化瘀、益气健脾、清热利湿作用；黄芩功效为清热除湿、解毒泻火；白鲜皮长于清热燥湿、祛风解毒；紫草从药性而言为苦寒之品，可起到清热燥湿止痒的功效；蝉蜕、蜈蚣、僵蚕等虫类药物功效为搜风止痒、燥湿泻火[20,21]。诸药合用，达到搜风止痒、健脾润燥的功效。
火针疗法可见于《灵枢·官针》记载，汉末《伤寒论》对于火针相关适应症也有论述。到《针灸大成》，总结了明代以前火针治疗经验，提出火针温经散寒、通经活络的功用。在临床运用中，也验证了火针祛风止痒、疏通经络，能有效地治疗风、湿、热导致的瘙痒性皮肤病[22]。现代医学认为火针保持的高温，在刺入局部病灶后，使局部组织炭化，促进血液循环，抗炎杀菌，能疏通黏连组织，多次针刺后，能使患者机体代谢加速，在吸收局部灼伤处炎症的同时，使皮损处炎性水肿逐渐吸收，起到治疗湿疹的作用[23]。因此，在中医内治法的同时，配合使用火针这一传统的中医外治法，能起到疏通经络、行气活血、祛风除湿的作用。临床研究中也有报道，火针疗法可以改善患者局部炎性水肿，临床疗效确切。
目前对于治疗后湿疹的评估方法，多采用量化评分的标准，与国际接轨，且客观易于操作。EASI是目前国际通用对于湿疹疗效的评分标准，主要通过计算治疗前后湿疹面积、角化及瘙痒程度来判定治疗效果，通过客观评分具体化反映治疗效果。而DLQI评分是通过对患者生活质量进行的评价，具体采用10个问题答题方式，计算总分，评估疗效，也是目前国际上比较通用的评分标准之一，能比较全面地了解患者治疗效果。在本研究中，结果（表4、表6）显示，所有入选病例治疗后湿疹面积、角化及瘙痒程度，均较对照组明显降低（P<0.05），观察组患者治疗后湿疹面积、角化及瘙痒程度较对照组明显降低（P<0.05），观察组治疗后DLQI评分较对照组降低更明显（P<0.05）。与对照组比较，观察组疗效更为明显（见表5），且入选病例均能完成临床研究，未有中途退出研究病例。临床观察结果提示，中药方剂敏脱乐配合火针治疗，能显著缓解患者慢性湿疹症状，且临床治疗效果优于对照组单纯给予抗组胺药及外用激素药物的效果。
3.2 中药复方制剂敏脱乐治疗湿疹作用机制探讨
中药复方制剂是中医发展历程中，依据中医整体观和辨证论治理论，结合中医各家临床经验总结而来，往往历史悠久，疗效确定。但随着中医现代化，在中医药走向世界的过程中，如何评估中药复方制剂，让世界更多地承认、接受我们的传统医学，一直是中医从业人员必须面对的问题。在不断的研究中发现，中药复方制剂其作用机制往往呈现多途径、多种成分协调作用的特点，这无疑给我们的研究带来了困难。传统的中医药研究思路已经无法很好地应用于中药复方制剂的研究。随着系统生物学、生物信息学、特别是计算机技术支撑的网络药理学研究的开展，研究者开始在药物、靶标基因与疾病发生机制的多层次网络上研究中药复方制剂的作用靶点[24]。通过大数据分析，筛选得到中药复方制剂中各味中药的活性成分、关键靶点。与具体疾病治疗中关键靶点对比，能直观地提示中药复方制剂的作用靶标，并预测可能的信号通路途径[25]。本研究中对于中药方剂敏脱乐作用靶标的预测，提示重点基因30个，预测的作用信号途径与湿疹这一疾病的已经作用机制相符（见图1、图2）。进一步通过转录组对比对照组和观察组KEGG代谢通路的变化，发现观察组在免疫炎性调节通路上富集明显（见图3、图4），这和我们之前的预测相符合。说明中药方剂敏脱乐对于湿疹的治疗是通过免疫调节达到抗炎、抗过敏的作用。
3.3 中药复方制剂敏脱乐配合火针疗法对机体免疫功能影响
现代研究认为湿疹是由于机体内、外部致敏因子引起的一类疾病，现在普遍认为是T细胞激活Th2免疫反应，释放INF-γ、IL-4等炎性因子，造成机体组织损伤，可见单核细胞、淋巴细胞等浸润[26]。因此，在湿疹发病过程中，炎症反应、免疫调节异常关系密切。INF-γ可加速Th1细胞成熟，对Th2细胞增殖有抑制作用，对TNF-α等细胞因子起到刺激其上调作用[27]。IL-4能调节T、B淋巴细胞，促进免疫应答反应过程，通过抑制机体单核巨噬细胞，释放TNF-α产生抗炎效应，其过表达有促进炎症反应作用[28,29]。可见，机体中TNF-α维持在适量水平，起到增强机体免疫应答，抑制炎症反应作用，但过表达却会引起局部炎症反应，促使INF-γ、IL-4水平升高，造成炎性损伤，加重湿疹症状。抗炎因子和促炎因子，在炎症反应过程中具有相辅相成、互相拮抗的作用[30,31]。现代研究进展与本次实验中预测的中药复方制剂敏脱乐靶标作用位点、作用信号通路相符合。因此，本研究进一步选取INF-γ、IL-4及EOS、Ig E作为疗效观察指标，通过血清学及外周血检测发现，观察组较对照组IL-4、EOS、Ig E降低明显，INF-γ升高明显，实验室检测结果也验证了中药方剂敏脱乐能明显调节机体免疫机制，在湿疹治疗中起到积极作用。
通过本次实验观察，证实了复方制剂敏脱乐配合火针疗法，在慢性湿疹的治疗中疗效显著，有效率明显高于西药治疗组，说明中医治疗方法在慢性湿疹的治疗中确实有独特的优势，且中医治疗价格低廉、易于操作，容易在大部分医疗机构推广运用。为了进一步验证中药复方制剂敏脱乐的有效性，笔者借助网络药理学、生物信息学理论预测所提示的药物作用靶标，与转录组测序得到的差异基因一致。综上所述，中药方剂敏脱乐结合针刺治疗慢性湿疹，疗效确定，不失为临床中一种行之有效的治疗方法。
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