张艳萍 宋素异 鲍栗玲
河南省郑州市第一人民医院药剂科,河南郑州 450000
[摘要] 目的 分析氟喹诺酮药物不良反应的机制与化学结构的关系，以期对临床安全用药和新药开发提供一定的参考价值。方法 回顾性分析该院589例使用氟喹诺酮类药物患者，对其发生的不良反应特点进行分析，并简述其与化学结构的关系。结果 589例患者中，发生不良反应的209例（35.5%），涉及7种氟喹诺酮类药物，累及人体65个系统。主要表现为上腹部不适、食欲减退、腹痛腹泻、恶心呕吐、耳鸣、失眠、烦躁、头痛、头晕等症状，均在停药几天后症状自行消失。结论 氟喹诺酮类药物引起的不良反应症状多，临床应用时应充分了解其不良反应机制，加以监测，合理用药。氟喹诺酮药物中，N1、C5、C7、C8取代基与不良反应的程度相关；C2的H、C6的F均不可取代，与抗菌药效关系密切，与不良反应无关；C3、C4与DNA螺旋酶结合，也与药物间相互作用有关。
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关键词 氟喹诺酮药物；不良反应机制；化学结构；合理用药
[中图分类号] R978.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742(2014)03(a)-0130-02
1962年，临床上第一次开始应用萘啶酸，至今已有50年历史的氟喹诺酮类(Fluoroquinolones，FQNS或FQS)，目前，抗菌药逐渐发展为第四代产品，较其他抗生素而言，因具有吸收良好、价格低廉、给药途径多样、血药浓度高等优势[1]，在临床上被广泛应用，市场销售额逐年递增，国内外制药公司竟相开发此类产品，发展前景较好。氟喹诺酮类药物相对其它药物，安全性高，不良反应低。只有对氟喹诺酮类药物的特点进行全面掌握，正确选择，合理使用，才能进一步提高其安全性[2]。为分析氟喹诺酮药物不良反应的机制与化学结构的关系，以期对临床安全用药和新药开发提供一定的参考价值，该研究2011年2月—2013年4月间分析209例不良反应的特点与化学结构的关系，报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择该院收治的应用氟喹诺酮类药物治疗的患者589例为研究对象，其中209例发生不良反应，其中女性98例，男性111例，年龄21~84岁。其中妇科感染45例，呼吸道感染35例，泌尿生殖系统感染51例，骨外科术后感染28例，消化系统感染30例，皮肤软组织感染20例。
1.2 方法
以卫生部药物不良反应筛选标准为依据进行筛查，同时采取回顾性调查的方法，按照患者的性别、年龄、器官与系统的临床表现、引起不良反应的药物以及给药途径等资料进行总结分析。对引起不良反应的药物进行化学结构研究。
2 结果
209例发生不良反应，发生不良反应的药物有7种，分别为左氧氟沙星、氧氟沙星、洛美沙星、加替沙星、培氟沙星、氟罗沙星、司帕沙星。以上药物均以静脉注射。见表1。
209例不良反应报告中显示，主要表现为上腹部不适、食欲减退、腹痛腹泻、恶心呕吐、耳鸣、失眠、烦躁、头痛、头晕等症状，均在停药几天后症状自行消失。与发生不良反应的系统、器官包括：中枢神经系统、胃肠道、肝胆系统、神经系统、心血管系统、内分泌系统等。
3 讨论
各系统器官不良反应的发生与化学结构的关系如下。
3.1 中枢神经系统不良反应
在使用FQNS药物的治疗过程中，不良反应发生率最高者为中枢神经系统(CNS)，总发生率为11.5%[3]。临床症状主要为头痛、嗜睡、耳鸣、疲倦、失眠、乏力、视觉异常及噩梦等，严重者可引起精神症状，主要包括抑郁、神经错乱、抽搐、痉挛、恐惧、震颤、惊厥、癫痫及急性锥体外系反应等。相关研究已证实[4]，FQNs可对CNS的Y-氨基丁酸(GABA)与N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受体均有直接影响。据体外实验模型对FQNs及GABAA受体的结合影响进行检测，其结果显示对GABA阻滞作用产生最大影响的是FQNs的C7侧链取代基。
3.2 消化系统的不良反应
采用FQNS药物实施治疗，其出现的共同不良反应为胃肠道症状，常出现于口服患者，而静脉给药则少见此症状，症状主要包括恶心、呕吐、消化不良、腹部不适、胃肠胀气、吞咽困难、流涎、便秘等，最严重是消化道出血。发生此类不良反应的主要因素为剂量的差异，口服剂量＜600mg/d者，其不良反应的发生率低；若为剂量＞800mg/d者，其不良反应发生率则相对较高。停药后症状会自行消失。
3.3 肝胆的不良反应
FQNS应用于临床，损害表现为生化指标异常(如谷草转氨酶与谷丙转氨酶升高)、皮肤黄染、巩膜、胆汁滞留、肝炎及肝衰竭等，严重者可导致死亡。曲伐沙星(trovafloxacin)的肝毒性最为严重。相关报道已证实[5]，曲伐沙星的肝毒性与其结构中N1位的2、4二氟苯取代基有较大关系。所以，不可对FQNS药物进行长期服用，以避免导致肝脏损害。
3.4 内分泌的不良反应
据相关研究显示，若FQNs被UVA辐照，其分子会发生降解，导致毒性物质的生成，从而损害细胞组织，且损害程度因药而异，轻者出现晒斑，严重者则可出现发疱，造成这种现象的原因是光照后所生成的自由基与单纯态氧造成细胞DNA的断裂，同时超螺旋开环。现已证实，光毒性与FQNs母核C8的取代基有关[6]。
3.5 心脏的不良反应
使用FQNs药物，心脏的不良反应发生率相对比较低，较CNS毒性、肝脏毒性以及光毒性等明显降低，但是一旦发生心脏毒性，便会带来严重的后果，甚至对患者生命产生威胁。其多发生于女性与老年患者。其临床主要表现为室性心动过速及心律不齐等。据相关研究显示，心脏毒性的分子机制为药物对心脏电压门控式通道Ikr产生阻碍，从而使得QT间期延长。另外，据FQNs的心脏毒性与化学结构关系的相关研究显示[7]，C5的取代基与QTc延长有密切关联。FQNs心脏毒性的lKr阻滞程度则与QTc延长以及C5取代基有较大关系，临床出现不良反应程度是CH3≥NH2>H。
综上所述，氟喹诺酮药物中，N1、C5、C7、C8取代基与不良反应的程度相关；C2的H、C6的F均不可取代，与抗菌药效关系密切，与不良反应无关；C3、C4与DNA螺旋酶结合，也与药物间相互作用有关。因氟喹诺酮类抗菌药的性质与化学结构具有多样性，致使多种不良反应的出现。临床应用时应充分了解其不良反应机制，加以监测，合理用药。
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参考文献
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(收稿日期:2013-11-18)