杨荣国
解放军第八十八医院药剂科，山东泰安271000
[摘要] 目的 分析单唾液酸四己糖神经节苷脂（博司捷）联合依达拉奉治疗脑出血保守治疗患者的临床疗效。方法 选取2012年1月—2014年6月该院收治的脑出血保守治疗患者100例，按照随机数字表法分为观察组和对照组各50例。对照组在常规治疗的基础上加用神经保护剂博司捷；观察组在对照组的基础上加用依达拉奉；两组的疗程均为14 d。观察两组治疗前后神经功能缺损评分（NIHSS评分）、日常生活活动能力指数（Barthel指数）和血清hs-CRP水平的变化，评价临床疗效。结果 治疗前两组的NIHSS评分、Barthel指数及血清hs-CRP水平差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组的NIHSS评分、Barthel指数及血清hs-CRP水平均较治疗前明显改善，观察组改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组和对照组的临床总有效率分别为（90% vs72%），观察组明显优于对照组，差异有统计学意义（χ2=2.846，P<0.05）。结论 博司捷联合依达拉奉能明显减轻脑出血保守治疗患者炎性反应，改善神经功能和日常生活活动能力，疗效显著，值得临床推广应用。
教育期刊网 http://www.jyqkw.com
关键词 脑出血保守治疗患者；神经保护治疗；单唾液酸四己糖神经节苷脂；依达拉奉
[中图分类号] R749.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-074２（２０１5）02（a）－０102-03
[作者简介] 杨荣国（1977.8-），男，山东泰安人，本科，药师，研究方向：临床用药。
脑出血保守治疗患者是临床常见的神经科疾病，具有发病急、进展快、致残率高、病死率高、复发率高、并发症多等特点，严重影响人们的身心健康和生命安全，因此关于脑出血保守治疗患者的治疗具有重要的临床意义[1]。脑神经保护治疗是脑出血保守治疗患者的重要治疗手段之一。自“神经保护疗法”这一概念被提出依赖，许多的研究者对脑出血保守治疗患者神经保护剂的应用进行了大量的研究[2]。部分学者[3]认为不同种类的神经保护剂的联合应用比单一用药能够起到更为有效的神经保护作用。但是到目前为止仍未有统一的定论，因此探索神经保护剂的联合用药方案具有重要的临床意义。单唾液酸四己糖神经节苷脂（博司捷）和依达拉奉是两种不同作用机制的神经保护剂，作者设计该研究在常规治疗的基础上采用博司捷联合依达拉奉治疗脑出血保守治疗患者，观察患者神经功能缺损、日常生活能力及血清hs-CRP水平的变化，并与单纯采用博司捷的患者进行对比，旨在为脑出血保守治疗患者的神经保护剂联合用药方案的制定提供一定的参考，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2012年1月—2014年6月该院收治的脑出血保守治疗患者100例，按照随机数字表法分为观察组和对照组各50例。其中观察组50例中，男29例，女21例；年龄63～83岁，平均（73.72±10.28）岁；发病时间7～22 h，平均（11.33±4.37）h；合并高血压者30例，血脂异常者27例，糖尿病和22例；脑出血部位：基底节23例、额叶7例、脑干出血6例、枕叶5例、顶叶5例、颞叶4例；治疗前神经功能缺损评分（NIHSS评分）为（21.46±6.83）分；日常生活活动能力指数（Barthel指数）为（41.43±10.32）分。对照组50例中男28例，女22例；年龄64～84岁，平均（73.92±10.33）岁；发病时间7～23 h，平均（13.21±4.54）h；合并高血压者31例，血脂异常者26例，糖尿病和21例；脑出血部位：基底节24例、额叶6例、脑干出血5例、枕叶5例、顶叶5例、颞叶5例；治疗前NIHSS评分：（20.94±6.93）分； Barthel指数：（41.73±10.84）分。两组患者在性别、年龄、发病时间、出血部位、内科合并症、NIHSS评分、Barthel指数等一般资料方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。该研究获得该院医学伦理委员会批准，所有入选患者或其家属均签订知情同意书。
1.1.2 纳入标准[4] ①诊断符合全国脑血管病会议（第四届）制定的关于脑出血保守治疗的诊断标准，并经 CT 或 MRI确诊，出血量幕上<30 mL，幕下<10 mL；②年龄 35～89 岁；③患者放弃手术或主动要求药物保守治疗者；④初次发病或是既往有脑血管病史但无明显神经功能缺陷，不影响神经功能缺损评分（NIHSS）评分者；⑤治疗前 NIHSS 评分≥1 分，意识水平评分≤1 分；⑥患者或其家属自愿加入该研究。
1.1.3 排除标准[5] ①出血性脑卒中；② 严重心肺肝肾功能不全者；③ 无法进行NIHSS评分者；④ 妊娠或哺乳期妇女；⑤ 对研究已知药物成分过敏者；⑥ 加入该研究前接受其他药物试验者；⑦精神疾病等不能配合治疗观察者；
1.2 方法
1.2.1 治疗方法 两组均接受常规治疗，根据具体情况给予抗凝、抗血小板聚集、调整血压、血脂、血糖及对症、支持治疗等。
对照组给予神经保护剂单唾液酸四己糖神经节苷脂（博司捷）（批准文号：国药准字H20064601 规格：2 mL：20 mg）100 mg，加入生理盐水250 mL中静脉滴注，1次/d，连用14 d。
观察组在对照组的基础上加用依达拉奉注射液（批准文号：国药准字H20080056 规格：20 mL：30 mg）30 mg，加入适量生理盐水100 mL，静脉滴注30 min内滴完，2次/d，连用14 d。
1.2.2 观察指标 记录两组患者治疗前后神经功能缺损评分（NIHSS评分）和日常生活活动能力指数（Barthel指数），治疗前后进行血常规、肝肾功能检查观察不良反应发生情况。
分别于治疗前后取空腹肘静脉血3 mL，以3 000 r/min高速离心15 min，取上层血清，置于-20℃冰箱中保存待检。采用全自动生化分析仪，检测血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平。试剂盒由美国DPC公司提供。
1.2.3 疗效评价 疗效评价标准参照参照中华神经科学会制定的神经功能缺损评分标准[6]。痊愈：NIHSS评分较治疗前减少>90%；显效：NIHSS评分较治疗前减少46%～90%；有效：NIHSS评分较治疗前减少18%～45%；无效：NIHSS评分较治疗前减少或上升17%；恶化：NIHSS评分较治疗前上升>18%；死亡。总有效率%=（痊愈+显效+有效）/总例数*100%
1.3 统计方法
采用spss 12.0版统计学软件进行数据处理。计数资料以百分率表示，两组间比较检验分析采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间检验分析比较采用t检验。
2 结果
2.1 两组治疗前后NIHSS评分比较
治疗前两组的NIHSS评分比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组的NIHSS评分均较治疗前明显改善，观察组改善情况明
显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；见表1。
2.2 两组治疗前后Barthel指数比较
治疗前两组的Barthel指数比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组的Barthel指数均较治疗前明显改善，观察组改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；见表2。
2.3 两组血清hs-CRP比较
治疗前两组的血清hs-CRP水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组的血清hs-CRP水平均较治疗前明显改善，观察组的改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
2.4 两组的临床疗效比较
观察组和对照组的临床总有效率分别为（90% vs72%），观察组明显优于对照组，差异有统计学意义（χ2=2.846，P<0.05），见表3。
2.5 两组不良反应发生情况
两组均未出现与药物相关的严重不良反应。观察组中有2例患者在输液的过程中出现心悸、头晕、头胀，给予减慢输液速度及降低药物浓度处理后自行恢复。治疗前后的血常规和肝肾功检查无明显变化。但是一般而言，年龄超过80岁的高龄患者应慎用依达拉奉。该研究中5例高龄患者均为出现明显的不良反应。但仍要注意对脑出血前肝肾功能不全的高龄患者应慎用依达拉奉。
3 讨论
脑出血对脑组织造成的损伤是一种复杂的病理生理过程，其中包括出血对脑组织的毒性损坏、神经细胞能量耗竭、乳酸堆积、神经递质异常释放及自由基大量生成等一系列级联反应[7]。研究发现神经保护剂能够通过阻断级联反应，减少神经细胞凋亡，促进神经功能的恢复[8]。因此，对于不适合溶栓治疗的患者，早期给予神经保护剂治疗具有重要的临床意义。
考虑到脑出血后的级联反应是一个复杂的过程，因此，研发作用于级联反应过程的多靶点药物以及探索针对级联反应过程中不同损害机制进行治疗的神经保护剂联合使用方案是未来神经保护治疗领域研究的新方向[9]。
该研究采用单唾液酸四己糖神经节苷脂（博司捷）联合依达拉奉方案治疗脑出血保守治疗患者。博司捷是一类含唾液酸的糖神经鞘脂类物质，是唯一可通过血脑屏障嵌入神经细胞膜的外源性神经节苷脂，具有广泛的神经保护作用[10]。依达拉奉是目前用于治疗脑出血保守治疗患者治疗最为常见的自由基清除剂，具有分子量小、亲脂性强及易透过血脑屏障等特点[11]。该研究结果显示在改善患者的神经功能缺损、日常生活活动能力及临床疗效方面，联合用药方案均优于单纯采用博司捷的方案， 观察组和对照组的临床总有效率分别为（90% vs72%），观察组明显优于对照组，差异具有统计学意义（χ2=2.846，P<0.05），分析原因可能与两药联用能发挥协同的神经保护作用有关。在脑出血的早期，由于神经细胞能量耗竭，导致离子泵发生功能障碍，细胞内的Ca2+增多，进而激活Ca2+依赖性蛋白水解酶和磷脂酶，使氧自由基大量生成，从而引起脂质过氧化反应导致细胞膜和线粒体膜损伤；同时细胞内大量的Ca2+能干扰线粒体的氧化磷酸化过程从而使三磷酸腺苷（ATP） 生成明显减少，氧自由基大量生成，加重细胞损伤[12]。依达拉奉具有抗脂质过氧化，清除自由基的作用，能够保护细胞膜的完整性，减轻细胞损伤，有助于博司捷 嵌入到损伤神经细胞细胞膜的磷脂双分子层结构中从而发挥其神经保护的作用[13]。而当博司捷嵌入神经细胞膜之后，不仅可以直接减少Ca2+的内流，也能通过保护神经细胞膜Na-K-ATP酶和Ca-Mg-ATP 酶的活性，防止细胞内Ca2+超载，保护线粒体结构和功能的完整性，从而减少氧自由基的生成，减轻神经细胞损伤[14]。另外研究发现，炎性反应是导致脑出血损伤时血管内皮损伤及神经细胞损害的重要原因[15]。该研究同时对患者治疗前后的血清hs-CRP进行监测，发现联合用药组患者的血清hs-CRP改善情况明显优于单纯采用博司捷的患者，说明联合用药在减轻炎性反应的效果方面要优于单一用药。李皓亮[16]等随机选出急性脑梗死患者分为两组，治疗组采用依达拉奉和单唾液酸四己糖神经节苷脂钠治疗组，结果发现治疗组基本治愈率、总有效率均明显高于对照组，因此，早期应用依达拉奉和单唾液酸四己糖神经节苷脂钠治疗急性脑梗死，可加速神经功能的恢复，提高患者的生存质量，该研究对象为脑出血药物保守治疗患者，李皓亮的结果与该研究结果不谋而合，再次证明了博司捷联合依达拉奉的临床效果。
综上所述，博司捷联合依达拉奉能能发挥协同的神经保护作用，减轻炎性反应，改善脑出血保守治疗患者的神经功能和日常生活活动能力，临床疗效显著，但其协同作用机制尚不完全清楚，有待于进一步深入研究。
教育期刊网 http://www.jyqkw.com
参考文献
[1] Crossley NA， Sena E， Goehler J， et al. Empirical Evidence of Bias in the Design of Experimental Stroke Studies： A Metaepidemiologic Approach[J]. Stroke，2008，39（3）： 929-934.
[2] Kikuchi K， Kawahara K， Tancharoen S， et al. The free radical scavenger edaravone rescues rats from cerebral infarction by attenuating the release of high-mobility group box-1 in neuronal cells[J]. J Pharmacol Exp Ther，2009，329（3）：865-874..
[3] 吴伟民. 早期使用依达拉奉治疗急性脑出血的临床价值分析[J].右江医学，2014，42（2）：183-185.
[4] 张华东，黄月琴.依达拉奉治疗急性高血压脑出血的临床观察[J].中国保健营养，2012，10（2）：4025-4026.
[5] 康玲伶， 高燕军. 疏血通联合依达拉奉治疗脑梗死并高同型半胱氨酸血症的疗效观察[J].中国神经免疫学和神经病学杂志， 2013，20（2）：146-146.
[6] Sheng R， Zhang LS， Han R， et al.Combined prostaglandin E1 and lithium exert potent neuroprotection in a rat model of cerebral ischemia[J]. Acta Pharmacol Sin， 2011，32（3）：303-310.
[7] O’Collins VE， Macleod MR， Cox SF， et al.Preclinical drug evaluation for combination therapy in acute stroke using systematic review， meta-analysis，and subsequent experimental testing[J].J Cereb Blood Flow Metab，2011，31（3）：962- 975.
[8] Feng S， Yang Q， Liu M， et al. Edaravone for acute ischaemic stroke[J]. Cochrane Database Syst Rev，2011，28（12）：1203-1205.
[9] Sharma P， Sinha M， Shukla R，et al. A randomized controlled clinical trial to compare the safety and efficacy of edaravone in acute ischemic stroke[J]. Ann Indian Acad Neurol，2011，14（2）：103-106.
[10] 王江雁， 张卫宁， 张雪静，等. 神经节苷脂GM1对大鼠急性脑损伤后神经细胞凋亡的抑制作用 [J].华西药学杂志， 2014，29（1）： 39-41.
[11] 乔玉梅.依达拉奉治疗急性脑出血的临床观察[J].当代医学，2011，17（31）：136-137.
[12] 陈汉杰，邹社昌，陈文鑫. 依达拉奉对高血压脑出血患者炎症细胞因子水平的影响[J].中国实用神经疾病杂志，2014，17（7）：38-39.
[13] 王小红， 魏荣龙，范辉，等. 依达拉奉联合乌司他丁对重症急性胰腺炎大鼠脑损伤的保护作用[J].中华肝胆外科杂志， 2013，19（7）： 544-549.
[14] 龙霄翱，梁远生，陈兵.微创血肿清除术后高压氧联合依达拉奉治疗高血压脑出血疗效观察[J].中华全科医学，2011，9（7）：1022-1024.
[15] 熊思琳.依达拉奉联合醒脑静治疗高血压脑出血的临床探讨[J].中国现代医生，2014，52（3）：37-39.
[16] 李皓亮，魏桂荣.依达拉奉联合单唾液酸四己糖神经节苷脂钠治疗急性脑梗死的临床研究[J].中国社区医师，2012（16）：53-54.
（收稿日期：2014-11-05）